Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,087

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Джанаева Э.Ф. 1 Шеметова Г.Н. 1 Ширшова С.А. 1
1 ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России, Саратов
Сердечно-сосудистые заболевания сегодня ‒ актуальная проблема мировой и национальной медицинской практики. Высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, рост артериальной гипертензии, раннее развитие атеросклероза, распространенность факторов риска диктует необходимость изучать ранние маркеры повреждения сердечно-сосудистой системы у людей молодого и среднего возраста. В обзоре рассматривается современный взгляд на механизмы развития атерогенеза и возможности ранней диагностики атеросклероза. Представлено как традиционное определение дислипидемии, микроальбумиурии, протеинурии, так и исследование содержания различных маркеров воспаления, склерозирования, ангиогенеза, а также толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. В качестве предикторов атеросклероза в настоящее время рассматриваются такие маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид. Выявление ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы позволит сформировать группы риска и своевременно организовать проведение профилактических мероприятий на ранних этапах заболевания, еще до развития органических изменений в органах и системах уже на амбулаторно-поликлиническом этапе.
теории атерогенеза
факторы риска
предикторы сосудистых нарушений
молекулярные маркеры воспаления и ангиогенеза
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Российские рекомендации, IV пересмотр. – М.; 2009. – 80 с.
2. Дисфункция эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью / И.А.Ковалева, Г.И. Марцинкевич, Т.Е. Суслова, А.А. Соколов /Кардиология. – 2004. – №1. – С. 39–42.
3. Киричук В.Ф., Глыбочко П.В., Пономарева А.И. Дисфункция эндотелия. – Саратов: Изд-во Саратовского мед. университета, 2008. – 129 с.
4. Никитина В.В., Захарова Н.Б. Значение МСР-1 как предиктора сосудистых нарушений // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2010. – Т. 6, № 4. – С. 786–790.
5. Оганов Р.Г. Болезни сердца. Рук. для врачей / Р.Г.Оганов, И.Г.Фомина. – М.: Литера, 2006. – С. 1326.
6. Шулутко Б.И. Вчера, завтра и сегодня реальной медицины // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2011. – №4 (58). – С. 75–81.
7. Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических бляшках и интиме артерий у больных ИБС / Н.Б. Кухтина, Т.И. Арефьева, А.М. Арефьева [и др.] // Терапевтический архив. – 2008. – № 4. – С. 63–69.
8. Kleemann R., Zadelddr S., Kooistra T. Cytokines and atherosclerosis: comprehensive review of studies in mice. Cardiovasc Res. – 2008. – №79. – Р. 360–376.
9. Mancia G; Gui de Backer et al/ 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2007. – №28. –
С. 1462–1536.

Проблема борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, главным образом обусловленными атеросклерозом, была и остается одной из приоритетных задач не только национальной, но и мировой медицинской практики. Очевидно, что успех профилактических и лечебных мероприятий в значительной степени зависит от четкого представления об этиопатогенезе, раннего выявления заболевания, лучше на донозологических стадиях процесса.

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению патогенеза наиболее распространенной сердечно-сосудистой патологии (ИБС, артериальной гипертензии, цереброваскулярных болезней), остаются нерешенными ряд вопросов, касающихся прежде всего разработки методов ранней диагностики атеро- склероза.

Многолетние исследования различных сторон атеросклеротического процесса способствовали накоплению огромного фактического материала, свидетельствующего о том, что атеросклероз, несмотря на четкие морфологические изменения со стороны сосудистой системы, является системным заболеванием. Об этом свидетельствуют выраженные изменения со стороны основных видов обмена большинства органов и систем при атеросклерозе. Значительный вклад в изучение этиологии и патогенеза атеросклероза внесли отечественные ученые, что нашло отражение в фундаментальных трудах и монографиях Н.Н. Аничкова, Г.Ф. Ланга, А.Л. Мясникова, Б.В. Ильинского, Б.Л. Кушелевского, П.Е. Лукомского, А.Н. Климова, И.Е. Ганелиной, Л.С. Шварца, Ю.М. Лопухина, Е.И. Чазова, Р.Г. Оганова и многих других.

Несомненными достижениями медицинской науки являются признание атеросклероза болезнью, а не физиологическим этапом старения; выделение в клинике двух стадий - ранней (функциональной) и поздней (склеротической); установление возможности обратного развития атеросклеротического процесса.

По мере накопления экспериментальных данных возникали различные гипотезы об этиологии атеросклероза и менялись представления о его патогенезе. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как о мультифакторном заболевании. На протяжении последних трех десятилетий активно изучались роль нарушения липидного обмена, нейрогуморальных, иммунных механизмов патогенеза, конституционально-генетические предпосылки развития атеросклероза с целью разработки и дальнейшего совершенствования средств и методов диагностики и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В результате программных научных исследований были получены уникальные материалы фундаментального и прикладного значения, переоценить которые фактически невозможно и в настоящее время.

В соответствии с современными данными в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии) участвует несколько групп факторов: дислипидемия, дисфункция эндотелия, окислительный стресс, нарушения коагуляционной системы, процессы воспаления, микроальбуминурия, протеинурия, нарушение углеводного обмена [1, 5, 9].

Все существующие в настоящее время теории атерогенеза укладываются в рамки двух концепций: одна из них - липидно-инфильтрационная теория, предложенная Н.Н. Аничковым, А.Л. Мясниковым и Б.В. Ильинским, исходит из того, что развитие атеросклероза связано с нарушением липидного обмена, а также некоторых белков (фибриногена плазмы крови); другая концепция объединяет теории, в которых главное значение придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки. При этом существующие теории не являются взаимоисключающими.

Хорошо известно, что определение таких традиционных факторов риска, как содержание в плазме холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), не всегда дает объективную картину вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний в исследуемой популяции. Описаны многочисленные случаи возникновения кардиологических заболеваний при подпороговом содержании общего холестерина и ЛПНП. У ряда пациентов инфаркт миокарда возникает без предшествующих проявлений ишемической болезни; более того, у значительного числа пациентов первым проявлением коронарного атеросклероза становится внезапная смерть от инфаркта миокарда без каких-либо предшествующих симптомов. Это свидетельствует о том, что существующие способы оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний традиционными методами занижены, и назрела потребность дополнительных исследований для определения риска в популяции, которая кажется здоровой. В совокупности эти факты диктуют необходимость создания системы раннего выявления кардиоваскулярного риска, в связи с этим постоянно ведется поиск биомаркеров, определение которых позволило бы с большей долей вероятности получить информацию о наличии сбоя на доклиническом этапе формирования сердечно-сосудистой патологии. Такая информация будет иметь огромную профилактическую значимость, поскольку дает возможность ранней донозологической диагностики сердечно-сосудистой патологии и своевременной организации соответствующих профилактических мер уже на амбулаторном этапе. Всё это позволяет говорить о формировании «предиктивной медицины» как важнейшего направления профилактической медицины в целом [6]. В качестве предикторов атеросклероза в настоящее время рассматриваются такие маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления, как ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид.

По мнению американского исследователя Росса, инициирующим моментом к формированию атеросклеротической бляш- ки служит повреждение эндотелия. Под повреждением эндотелия понимается его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факто- ров [2, 3]. Эндотелий сосудов при физиологических условиях продуцирует факторы, которые непрерывно связаны с гомеостазом, фибринолизом, нарушением сосудистого тонуса и проницаемостью сосудов, синтезом факторов роста и т.д. Одним из таких веществ, которое синтезируется и накапливается в клетках эндотелия, является фактор Виллебранда. В случае повреждения клетки эндотелия освобождение фактора Виллебранда увеличивается, что дает основание предложить использовать его в качестве индикатора нарушения эндотелиальной и эндокардиальной дисфункции. Нарушения функции эндотелия преходящи и являются результатом нарушений в клетках как коагуляции, так и фибринолиза, что, в свою очередь, предполагает связь этих последних нарушений с тромбообразованием и развитием атеросклероза. Проявления дисфункции эндотелия связывают с недостатком продукции или биодоступности NO в стенке артерий. При атеросклерозе нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими потенциальное защитное действие (NO, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простагландин - PGI), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Основная защитная роль в интактном эндотелии отведена NO, обеспечивающему вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, а также агрегации тромбоцитов, антипролиферативное, антиапоптотическое и антитромботическое действие. Следует подчеркнуть, что в интактном эндотелии основным физиологическим стимулом к высвобождению NO является давление потока крови на стенку сосуда, так называемое напряжение сдвига (shear stress). Синтез NO осуществляется при участии эндотелиальной NО-синтетазы (фермента, секретируемого клетками эндотелия под воздействием ламинарного тока крови), а также химических медиаторов - таких как ацетилхолин, стимулирующий рецепторы на мембранах клеток эндотелия.

В исследованиях Лутай М.И., 2004 г. установлено, что нарушение эндотелийзависимой вазодилатации по данным «манжеточной» пробы и уровень эндотелина-1 в крови находятся в прямой зависимости от степени поражения венечного русла и тяжести клинического состояния больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Повышение уровня эндотелина-1 превышало почти в 2 раза контрольные цифры как у больных со стабильной (P < 0,05), так и у пациентов с нестабильной (прогрессирующей) стенокардией (P < 0,01). Следовательно, степень нарушений комплекса указанных факторов при нарушениях функции эндотелия может служить неинвазивным индикатором подтверждения диагноза ИБС и отражать степень прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и их прогноз.

При ишемических состояниях, возникающих в процессе роста органа, происходит активация ангиогенеза (ФРЭС). ФРЭС - специфический митоген, направленный на эндотелиальные клетки, - является ключевым регулятором ангиогенеза [4]. Молекулы факторов роста, в том числе и ФРЭС, связываются с рецепторами, инициируя целый каскад биохимических событий, в результате которых расщепляется оболочка сосудов. В образовавшиеся «дырки» эндотелиальные клетки выходят наружу и мигрируют. Ингибирование или снижение активности ФРЭС индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток, что вносит вклад в развитие и прогрессирование атерослероза.

В настоящее время появились данные, свидетельствующие об эссенциальной роли иммунного воспаления в атерогенезе [8]. В экспериментальных исследованиях выявлены множественные регуляторные эффекты провоспалительных цитокинов в очаге атеросклеротического поражения, специфически связанные с патогенезом, при этом в воспалительный процесс вовлекается несколько типов иммунокомпетентных клеток: моноциты, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки, однако, ключевая роль принадлежит клеткам крови - моноцитам/макрофагам, которые продуцируют медиаторы межклеточного взаимодействия - цитокины. Наибольшее значение при атеросклерозе придается ИЛ-1 и ИЛ-6 [7]. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахаридами, некоторыми экзотоксинами, митогенами), а также вследствие адгезии и фагоцитоза. ИЛ-1 может индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции при атеросклерозе. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов к клеткам крови, увеличение прокоагулянтной активности крови. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции. ИЛ-6 имеет значение в развитии атеросклеротического процесса как провоспалительный, гепатоцитактивирующий фактор, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНО-ά. Прежде всего, это участие в реализации иммунной воспалительной реакции. ФНО-ά преимущественно продуцируется моноцита- ми/макрофагами, клетками эндотелия и тучными клетками. Цитотоксическое действие ФНО-ά имеет комплексную природу. Обладая способностью индуцировать апоптоз, ФНО-ά вызывает также генерализацию в клеточной мембране активных форм кислорода, супероксид-радикалов, а также оксида азота. ФНО-ά влияет на эндотелий, усиливая экспрессию на нем молекул адгезии, активирует макрофаги, нейтрофилы, усиливает секрецию простагландинов, оказывает хемотаксическое действие на различные клетки и обусловливает синтез белков острой фазы воспаления. Было показано, что постишемическая реперфузия миокарда сопровождается выделением цитокинов. Важную роль в межклеточном взаимодействии играют специальные молекулы - интегрины. При атеросклерозе следует выделить молекулы межклеточной адгезии (ICAM) и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM). Роль молекул группы ICAM наиболее существенна при миграции лейкоцитов в очаг воспаления. ICAM-1 экспрессируется под влиянием активации такими цитокинами, как ИЛ-1, ФНО-ά, γ-интерферонами. ICAM-2 спонтанно экспрессируется на клетках эндотелия. VCAM-1 экспрессируются на клетках эндотелия вследствие воздействия цитокинов и имеют значение во взаимодействии эндотелия и моноцитов. Указанные выше молекулы адгезии подвергаются ферментативному расщеплению, после чего определяются в сыворотке крови и относятся к растворимым молекулам адгезии. Выявлено увеличение концентрации растворимой ICAM-1 в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), а также повышение уровня растворимого Р-селектина после эпизодов ангинозных болей у пациентов с нестабильной стенокардией.

В последнее время появились данные о том, что СРБ также имеет самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза и атеротромбоза. Связываясь с модифицированными ЛПНП, он накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, вызывать экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия, стимулировать продукцию моноцитарный хемотаксический белок-1 (MРС-1). Человеческий МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, тучные клетки, Т-клетки, остеобласты, фибробласты, эндотелиальные клетки, клетки костного мозга, астроциты, эпителиальные клетки. Синтез МСР-1 индуцируется ИЛ-1β, ФНО-ά, ИЛ-6, ИЛ-4, γ-ИНФ. Он не обнаружен в нормальной сосудистой стенке, однако, его экспрессия значительна в атеросклеротических бляшках в богатых макрофагами областях, прилегающих к липидному ядру, и в зонах инфаркта миокарда.

В настоящее время остается сложной проблема выявления начальных стадий ХСН. Вместе с тем ранняя диагностика дает больше возможностей в проведении терапии, позволяющей снизить тяжесть СН, замедлить ее развитие и отсрочить наступление у больного летального исхода, вероятность которого значительно возрастает на поздних стадиях ХСН. На основании традиционных методов диагностики ХСН, поставленный при этом первичный диагноз верифицируется, к сожалению, приблизительно в 40% случаев. Однако эти методы недостаточно информативны на начальных стадиях заболевания, имеют высокую стоимость и обычно редко применяются для первичного скрининга ХСН. В ходе многочисленных исследований, основанных на определении концентрации натрийуретических пептидов в плазме крови, было показано, что наибольшую клиническую значимость в качестве биомаркера сердечной недостаточности представляет мозговой натрийуретический пептид B-типа (brain natriuretic peptide, BNP), продуцируемый клетками миокарда. Кардиомиоциты начинают интенсивно нарабатывать BNP в ответ на увеличение напряжения стенок желудочков сердца, повышение внутрисердечного объема и давления. Секретируемый в кровь нейрогормон является антагонистом ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы, повышает натрийурез и диурез, вызывает у больного вазодилатацию, снижает пред- и постнагрузки на сердце, артериальное давление, подавляет синтез и высвобождение эндотелина, тормозит рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, ингибирует пролиферацию кардиальных фибробластов.

При многих сердечно-сосудистых заболеваниях одним из органов-мишеней являются почки. Маркерами дисфункции эндотелия при почечных поражениях выступает микроальбуминурия, которая всегда отражает высокую вероятность соответствующих осложнений. В настоящее время признают, что этот маркер служит не только показателем повреждения почечной ткани, но и фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Микроальбуминурия является маркером поражения почек у больных эссенциальной артериальной гипертонией - гипертонического нефроангиосклероза, занимающего важное место среди причин необратимого ухудшения почечной функции. Своевременное выявление микроальбуминурии приобретает особое значение с точки зрения назначения антигипертензивных препаратов, обладающих органопротективными свойствами, оказывающих максимально благоприятное влияние на внутрипочечную гемодинамику, нарушения которой удается обнаружить с помощью специальных методов (ультразвуковая допплерография) уже у молодых больных с сравнительно непродолжительным «стажем» стойкого повышения АД (Л.В. Козловская, М.Л. Нанчикеева).

Еще одним из показателей, который может использоваться для диагностики сердечно-сосудистых заболеваний и отражает сходство путей формирования миокардиального фиброза и нефросклероза, является протеинурия. В ряде крупных зарубежных нефрологических центров (The GISEN Group) обосновывается теория так называемого нефротоксического действия протеинурии. Эта концепция подразумевает влияние компонентов белкового ультрафильтрата (прежде всего альбумина, но также и трансферрина, ЛНП и ЛОНП, компонентов комплемента, способных активироваться в первичной моче с образованием мембранатакующего комплекса) на эпителиоциты проксимальных канальцев, меняющих свой фенотип (трансдифференциация) и приобретающих способность экспрессировать основные профиброгенные хемокины, в том числе регулируемые ключевым ядерным фактором транскрипции NFkB, моноцитарный хемоаттрактантный протеин типа 1, молекулу RANTES, а также эндотелин-1. Аналогичные свойства получают и другие клетки, в частности, мезангиоциты; одновременно наблюдается активация резидентных макрофагов с привлечением новых клеток этого ряда, а также фибробластов. В результате нарастает тубулоинтерстициальный фиброз, которому придается ведущее значение в формировании нарастающего ухудшения функции почек. Такое же сходство имеют дезадаптивные изменения сосудистой стенки, определяющие риск многих сердечно-сосудистых осложнений, значительно повышающийся благодаря ускорению процессов атерогенеза.

Наряду с перечисленными лабораторными маркерами, которые перспективны в ранней диагностике атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска кардиоваскулярных сосудистых осложнений может использоваться широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них наиболее информативным считается определение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением, поскольку увеличение ТИМ коррелирует с риском кардиоваскулярных осложнений.

Заключение

Фундаментальные исследования последних лет позволили уточнить основные механизмы атерогенеза и вплотную подойти к выявлению ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы. Среди них наибольший интерес представляют маркеры повреждения эндотелия и факторы воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, оксид азота, MCP-1, ФРЭС, эндотелин-1, С-реактивный белок, натрийуретический пептид), микроальбумиурия, протеинурия, дислипидемия. Выявление ранних маркеров повреждения сердечно-сосудистой системы позволит сформировать группы риска и своевременно организовать проведение профилактических мероприятий на ранних этапах заболевания (еще до развития органических изменений в органах и системах), тем самым способствуя предупреждению неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и преждевременной смертности населения.

Рецензенты:

  • Осадчук А.М., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии с курсом трансфузиологии ГБОУ ВПО «Самарский ГМУ Минздравсоцразвития России», г. Самара;
  • Кривенко Л.Е., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлиники с курсом семейной медицины ГБОУ ВПО «Владивостокский ГМУ Минздравсоцразвития России», г. Владивосток.

Работа поступила в редакцию 30.03.2012.


Библиографическая ссылка

Джанаева Э.Ф., Шеметова Г.Н., Ширшова С.А. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-2. – С. 264-269;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=29803 (дата обращения: 19.02.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074