Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,441

БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПЕРВОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Ляличкина Н.А. 1 Пешев Л.П. 1 Фоминова Г.В. 1
1 ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»
У 141 беременной с артериальной гипертензией (АГ) исследованы в динамике первой половины беременности уровни хорионического гонадотропина (ХГ), трофобластического β-гликопротеина (ТБГ), эстриола, прегнандиола, дегидроэпиандростерона (ДЭА); щелочной фосфатазы, термостабильной щелочной фосфатазы; общей концентрации альбумина (ОКА), эффективной концентрации альбумина (ЭКА), малонового диальдегида (МДА) в плазме и эритроцитах, каталазы, SH-групп, глюкуроновой кислоты (ГК) в целях ранней диагностики плацентарной недостаточности (ПН). Проведен корреляционный анализ диагностической значимости каждого из показателей в выявлении ранних признаков дисфункций плаценты. Определены ключевые маркеры плацентарной недостаточности в первом триместре, в 13–16 недель, в конце первой половины беременности, которые рекомендовано использовать для прогнозирования данной патологии у беременных с артериальной гипертензией.
беременность
артериальная гипертензия
плацентарная недостаточность
прогнозирование
гормоны
ферменты
1. Грызунов Ю.А. Альбумины сыворотки крови в клинической медицине / Ю.А. Грызунов, Г.Е. Добрецов. – М., 1994. – С. 226–254.
2. Клементе Апумайта Х.М. Способ прогнозирования доклинической диагностики и контроля эффективности терапии хронической плацентарной недостаточности / Х.М. Клементе Апумайта // Медицинский альманах. – 2011. – № 6(19). – С. 58–60.
3. Колясова О.Е Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / О.Е. Колясова, А.А. Маркина, Т.Н. Федорова // Лаб. дело. – 1984. – № 3. – С. 540–545.
4. Оразмуразов А.А. Плацентарная недостаточность: реалиии и перспективы / А.А. Оразмуразов, С.В. Анресян // Серия «Передовые рубежи репродуктологии» Инф. Письма для практикующих врачей. – М.: Э Медиа бюро Статус презенс, 2009. – 31 с.
5. Пешев Л.П. Синдром дизадаптации при угрожающем аборте: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 1998. – 34 с.
6. Протопопова Н.В. Изменение системной гемодинамики и метаболизма в генезе плацентарной недостаточности у беременных женщин с артериальной гипертензией / Н.В. Протопопова, Л.И. Колесникова, В.П. Ильин // Бюл. Восточно-Сибирского науч. центра СО РАМН. – 2007. – № 2. – С. 56–61.
7. Сидорова И.С. Фетоплацентарная недостаточность / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. – М.: Медицина, 2000. – 251 с.
8. Фаломеев В.О. Фотоколориметрический ультрамикрометод количественного определения сульфгидрильных групп белков и небелковых соединений крови // Лаб. дело. – 1981. № 1. – С. 33–34.

Ранняя диагностика и прогнозирование плацентарной недостаточности (ПН) у беременных с экстрагенитальной патологией остается до настоящего времени одной из нерешенных проблем акушерства. Анализ работ многих авторов показывает, что диагностика плацентарной недостаточности базируется, как правило, на констатации гемодинамических расстройств в маточно-плацентарном комплексе или на динамике содержания какого-то одного из метаболитов (хорионического гонадотропина, α-фетопротеина, плацентарного лактогена и др.) в организме матери, причем в основном во второй половине беременности, при уже сформировавшейся плаценте [2, 4, 6, 7]. Такая поздняя диагностика затрудняет назначение этиотропной терапии, значительно снижает ее эффективность, ухудшает прогноз беременности, перинатальные показатели. Отмеченный факт вызывает необходимость применения иной методологии при решении обозначенной проблемы.

В основе ее, мы полагаем, должна лежать концепция о единстве и взаимосвязи различных адаптационных и компенсаторно-защитных реакций организмов матери и плода при ПН, а не изучении патологических модуляций обмена только в маточно-плацентарном комплексе. Другими словами, проблема ПН при данной патологии беременности должна рассматриваться в контексте СДА – синдрома дезадаптации [5]. Особую значимость этот принцип приобретает при ранней диагностике ПН у беременных с фоновой экстрагенитальной патологией, в частности при артериальной гипертензии (АГ), когда плод изначально вынужден развиваться в условиях выраженного расстройства метаболического гомеостаза матери, обусловленного нарушениями системной гемодинамики.

Все вышеизложенное определило цель нашей работы – исследовать у беременных с артериальной гипертензией важнейшие показатели метаболического статуса в динамике первой половины беременности в целях выявления ключевых маркеров ранней диагностики плацентарной недостаточности.

Материал и методы исследования

Для реализации поставленной цели обследована 141 беременная с АГ в сроки гестации от 7 до 20 недель. Контрольную группу составили 40 здоровых женщин с физиологической беременностью.

Критериями включения в обследование служили: наличие верифицированного диагноза АГ; активный репродуктивный возраст – от 20 до 35 лет; отсутствие другой экстрагенитальной патологии или осложнений беременности; одноплодная беременность; письменное добровольное согласие пациентки на участие в исследовании.

По возрасту и анамнестическим данным обследованные группы были сопоставимы.

Гормональный гомеостаз оценивали по динамике содержания трофобластического β-1-гликопротеина (ТБГ, в мг/л), хорионического гонадотропина (ХГ β, – в МЕ/л), определяемых иммуно-ферментными методами; экскрецию эстриола (в мкмоль – по методу Брауна с использованием полуавтоматического экстрактора), прегнандиола (мкмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфата-ДЭА (мкмоль/л). Исследовали изменение активности щелочной фосфатазы и специфического изофермента плаценты – термостабильной щелочной фосфатазы (ТЩФ, в мкмоль/ч/л – методом Боданского).

Детоксикационная активность крови изучалась на основании интенсивности реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) по МДА плазмы и эритроцитов и активности антиоксидантной системы (АОС) организма (по уровню ключевого фермента – каталазы). Параллельно определяли в крови беременных общую (ОКА) и эффективную (ЭКА) концентрации альбуминов; содержание общих и небелковых (свободных) SH-групп. Концентрации альбуминов в сыворотке крови определяли флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд» с использованием набора реактивов фирмы «Зонд-Альбумин». По полученным результатам производили расчет: – резерва связывающей способности альбумина (РСА, в усл. ед.), который отражает долю центров альбумина в сыворотке, не блокированных метаболитами или токсинами, по формуле: РСА = ЭКА/ОКА [1]; – индекса токсичности (ИТ, усл. ед), отражающего степень заполнения тканевых центров токсическими лигандами, по формуле ИТ = ОКА/ЭКА-1 [1].

Сульфгидрильные группы в крови определяли методом В.Ф. Фаломеева [8], выражали в ммоль/л. По результатам вычисляли индекс детоксикации: ИДТ = SHнебелк/SHобщ [5].

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Microsoft Excel с вычислением M и m. Для оценки критической достоверности различий сравниваемых средних величин применяли t-критерий Стъюдента (для совокупностей с различной дисперсией выборки). Корреляционная связь оценивалась на основании индекса Пирсона – r. Различия признавались статистически достоверными при P < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании гормонального профиля установлено, что экскреция эстриола с мочой в первом триместре у беременных с артериальной гипертензией существенно не отличается от нормативных значений (P > 0,05), однако при прогрессировании беременности до 13–16 недель уровень его снижается в среднем на 25,3 % (P < 0,05), причем в последующие сроки эта тенденция сохраняется и к концу первой половины беременности составляет лишь 63,6 % от нормы (P < 0,01) (табл. 1).

В отличие от эстриола, содержание ХГ у беременных с АГ было снижено уже в начальные сроки гестации на 25,7 % (P < 0,05), а затем эта гипофункция сохранялась и в 13–16 недель – уровень ХГ снижался на 32,3 % (P < 0,05), а в 17–20 недель – на 15,6 % (P < 0,05).

Динамика экскреции прегнандиола была несколько иной. В первом триместре уровень его в моче превышал нормативный показатель на 50,2 % (P < 0,01), но, уже к 13–16 неделям снижался на 32,4 % относительно нормы (P < 0,01), а в конце первой половины беременности уровень его достигал лишь 42,8 % от нормативного показателя.

Интересно, что модуляции экскреции ДЭА («гормона плода») в течение анализируемых периодов беременности были аналогичной направленности, что и предыдущего гормона. В первом триместре уровень ДЭА был выше нормы на 26,8 % (P < 0,01), в 13–16 недель содержание его приближалось к нормативному показателю (P > 0,05), а в 17–20 недель концентрация ДЭА была даже ниже нормы на 41,7 % (P < 0,01).

Наряду с этим у беременных с АГ имела место белоксинтетическая гипофункция трофобласта: уровень ТБГ в первом триместре у них был ниже нормы на 41,2 % (P < 0,01), в 13–16 недель – на 45,1 % (P < 0,01) , а конце первой половины беременности содержание этого белка достигало лишь 55,9 % от нормального уровня (P < 0,01).

Существенные патологические сдвиги наблюдались и в ферментативной активности плаценты. Раннее появление термостабильной щелочной фосфатазы в крови указывает на патологическую напряженность метаболических процессов в формирующейся плаценте. Согласно полученным нами данным, у беременных с АГ изофермент проявлял активность уже в конце первого триместра беременности, которая в 13–16 недель увеличивалась по сравнению с исходным показателем в 7,5 раз (P < 0,01), а в конце первой половины беременности превышала норму в 2,1 раза (P < 0,01).

Основной фермент – ЩФ (щелочная фосфатаза) у беременных с АГ в начальные сроки беременности была ниже нормы на 25,0 % (P < 0,01), однако к 13–16 неделям активность ее резко повышалась – в 3,7 раза по сравнению с нормой в эти сроки беременности (P < 0,01), причем в 17–20 недель активность ЩФ также значительно – в 2,6 раза – превышала норму.

Таблица 1

Показатели гормональной и ферментной функций фето-плацентарного комплекса при АГ (M ± m)

Группа

Показатель

Контрольная группа (норма)

n = 40

Основная группа (АГ)

n = 141

До 12 недель

13–16 недель

17–20 недель

До 12 недель

13–16 недель

17–20 недель

Эстриол мочи (мкмоль/л)

3,32 ± 0,55

11,05 ± 0,61

23,46 ± 1,82

3,20 ± 0,53

8,26 ± 1,55*

13,64 ± 3,56*

ХГ (МЕ/л)

69633 ± 1881

77325 ± 1552

45853 ± 2282

51779 ± 5415*

52359 ± 4240*

38727 ± 1685*

ТБГ(мг/л)

29,80 ± 2,77

66,00 ± 6,21

162,75 ± 16,81

20,32 ± 1,93*

35,71 ± 7,23*

91,06 ± 6,47*

Прегнандиол (мкмоль /л)

6,95 ± 0,39

9,04 ± 1,29

9,04 ± 2,08

10,44 ± 3,17*

6,12 ± 2,71

3,87 ± 1,29*

ДЭА (мкмоль/л)

0,365 ± 0,029

0,333 ± 0,026

0,523 ± 0,023

0,463 ± 0,022*

0,385 ± 0,092

0,307 ± 0,053*

Общая ЩФ (мкмоль/ч·л)

0,292 ± 0,08

0,468 ± 0,06

0,690 ± 0,21

0,230 ± 0,05

1,741 ± 0,44

1,790 ± 0,51*

ТЩФ (мкмоль/ч·л)

0,33 ± 0,03

0,13 ± 0,02

0,98 ± 0,19

0,71 ± 0,18*

Обозначения: * – достоверная разница показателей (Р ≤ 0,05).

Следует заметить, что помимо ферментативных расстройств у беременных с АГ констатирована белоксинтетическая гипофункция печени – снижение альбуминов в крови – основного пластического материала, особенно в сроки беременности 17–20 недель, когда начинается интенсивный прирост массы плода. У беременных с АГ в этот период количество альбуминов в крови было ниже нормы на 13,3 % (P < 0,01). Кроме того, у них же эффективная концентрация альбуминов (ЭКА) при норме 40,0 ± 2,6 % достигала в среднем 32,59 ± 3,79 %, т.е. была ниже нормы на 18,6 % (P < 0,01) . В результате РСА (резерв связывания альбуминов) у них равнялся лишь 0,64 усл.ед. (в норме 0,69), а ИТ (индекс токсичноcти), наоборот, увеличивался до 0,57 усл.ед. при нормативном показателе 0,44 усл.ед., что указывало на повышении уровня эндогенной интоксикации в организме. Данное предположение подтверждалось также повышенным уровнем малонового диальдегида (МДА) как в плазме, так и в эритроцитах, который в первом случае был выше нормы на 52,4 % (P < 0,01) , а во втором – на 9,3 % (P < 0,05) (табл. 2), что свидетельствовало о патологической активности реакций свободнорадикального окисления липидов мембран клеток.

Таблица 2

Характер изменений реакций ПОЛ у беременных с АГ (M ± m)

Группа

Показатель

Контрольная группа (норма)

Основная группа (АГ)

МДА плазмы мкмоль/л

4,71 ± 0,75

7,19 ± 0,94*

МДА эритроцитов, мкмоль/л

36,08 ± 0,93

39,46 ± 0,76

Каталаза плазмы, нкат/мин/л

2239,72 ± 125,9

1736,87 ± 140,9*

Примечание. * – достоверная разница показателей (Р ≤ 0,05).

Расстройство реакций ПОЛ у данной группы беременных можно объяснить функциональной недостаточностью антиоксидантной системы, которая, судя по активности ключевого фермента – каталазы, была ниже нормы на 22,5 % (P < 0,01) .

Исследование тиолового звена метаболического профиля не выявило у беременных с АГ у значимой разницы суммарной концентрации SH-групп по сравнению с нормой в анализируемые сроки беременности (табл. 3).

Таблица 3

Уровень SH-групп в крови и глюкуроновой кислоты в моче у беременных с АГ (M ± m)

Группа

Показатель

Контрольная группа

АГ с ДП

До 12 недель

13–16 недель

17–20 недель

До 12 недель

13–16 недель

17–20 недель

SH-группы (ммоль/л)

общие

147,16 ± 14,25

166,97 ± 0,06

146,99 ± 8,22

137,02 ± 11,28

139,56 ± 21,53

140,76 ± 20,25

белоксвязанные

96,01 ± 2,89

106,04 ± 1,14

99,15 ± 7,47

97,59 ± 11,83

97,99 ± 8,70

102,11 ± 7,82

свободные

51,15 ± 2,60

60,93 ± 5,90

47,84 ± 3,71

39,43 ± 1,43*

41,57 ± 2,53*

38,65 ± 2,16*

ИДТ (усл. ед.)

0,35 ± 0,02

0,37 ± 0,03

0,33 ± 0,04

0,29 ± 0,04

0,30 ± 0,02

0,27 ± 0,04

ГК (мкмоль/л)

679,70 ± 35,79

450,69 ± 41,19

528,20 ± 20,42

342,11 ± 26,76

475,68 ± 8,45

403,69 ± 58,45

Примечание. * – достоверная разница показателей (Р ≤ 0,01).

Обращало внимание низкое содержание в крови свободных фракций сульфгидрильных групп: в первом триместре – на 22,9 % (P < 0,01), в 13–16 недель – на 31,7 % (P < 0,01), а в 17–20 недель – на 19,3 % (P < 0,05) ниже нормативных показателей. В результате индекс детоксикации (ИДТ) у них постоянно был ниже нормы в среднем на 6–7 условных единиц.

Отмечено изменение уровня глюкуроновой кислоты у женщин с артериальной гипертензией. Так, до 12 недель беременности зафиксировано снижение уровня изучаемого показателя в 2 раза. В сроки 13–16 недель при АГ у беременных концентрация ГК была меньше, чем при физиологической гестации на 1/3. После 17 недель уровень глюкуроновой кислоты в группе с АГ был ниже, чем в контрольной группе, в среднем на 25,0 % (Р ≤ 0,05).

Корреляционный анализ полученных результатов показал, что в первом триместре физиологической беременности наблюдается высокая обратная корреляционная связь (r = –0,763) между экскрецией эстриола и глюкуроновой кислоты, которая с развитием беременности начинает уменьшаться – в 13–16 недель коэффициент корреляции составляет только (r = –0,504), а в конце первой половины беременности практически исчезает (0,014). Другими словами, резкое увеличение продукции эстриола в первом триместре включает физиологический механизм по его инактивации.

Умеренная прямая корреляция между экскрецией прегнандиола и глюкуроновой кислотой (r = 0,410) при нормальной гестации свидетельствовала о наиболее активной выработке прогестерона плацентой в период ее функционального становления, которая способствует сохранению беременности.

При физиологической беременности отсутствовала значимая корреляция между экскрецией ДЭА, глюкуроновой кислоты и тиоловых групп.

В отличие от них, у беременных с артериальной гипертензией в первом триместре обратная корреляционная связь между экскрецией эстриола и глюкуроновой кислоты уменьшалась по сравнению с нормой (r = –0,559), а в сроках беременности 13–16 недель и 17–20 недель включались дополнительные компенсаторные механизмы инактивации эстриола с участием тиосульфидного звена, что подтверждалось повышением коэффициента Пирсона эстриол/SH-группы до r = 0,507 и r = 0,804 соответственно.

Уже в первом триместре беременности на фоне АГ выявлялась обратная корреляционная связь между экскрецией прегнандиола и глюкуроновой кислоты (r = –0,510), однако механизм инактивации у этих пациенток оказался недостаточным, и в этом сроке прослеживалась корреляция прегнандиола и общих SH-групп (r = –0,566). Связь между последними показателями возрастала и становилась положительной к срокам беременности 13–16 недель (r = 0,708), что также указывало на формирование дополнительных компенсаторно-защитных механизмов инактивации гормона.

В отличие от нормальной беременности, при АГ в 13–16 недель выявлялась умеренная положительная корреляционная связь между экскрецией ДЭА и содержанием общих и свободных тиоловых групп в крови (r = 0,473; r = 0,541 соответственно), что следует расценивать, мы полагаем, как одну из дополнительных компенсаторно-защитных реакций организмов матери (и плода) по инактивации избытка гормонов. Правомерность такой точки зрения подтверждается появлением положительной корреляционной связи между экскрецией ДЭА и глюкуроновой кислоты.

Приведенные результаты являются убедительным свидетельством глубоких разнообразных патологических сдвигов метаболического гомеостаза у беременных с АГ, возникающих на почве нарушений системной гемодинамики и кровообращения в формирующейся маточно-плацентарной системе с ранних сроков гестации [5]. При дальнейшем развитии беременности эти изменения приводят к истощению компенсаторно-защитных реакций и развитию плацентарной недостаточности. Здесь следует подчеркнуть, что выявленные нами патологические модуляции обменных реакций у данного контингента беременных вызваны не изменением какого-то одного показателя, а находятся в функциональной взаимосвязи с другими показателями, что наглядно подтверждают результаты корреляционного анализа.

Обозначенные показатели гормонального и метаболического профиля, мы считаем, целесообразно использовать в качестве прогностических маркеров риска развития ПН у беременных с АГ уже в первом триместре беременности.

Рецензенты:

Зорькина А.В., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой поликлинической терапии и функциональной диагностики, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск;

Лещанкина Н.Ю., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии, ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Работа поступила в редакцию 18.11.2014.


Библиографическая ссылка

Ляличкина Н.А., Пешев Л.П., Фоминова Г.В. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В ПЕРВОЙ ПОЛОВИНЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-6. – С. 1143-1147;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=36004 (дата обращения: 01.10.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074