Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,222

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УСПЕШНОГО ИСХОДА ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНА

Зазулина Я.А. 1 Самыкина О.В. 1 Миннигулова Г.М. 2 Мельников В.А. 1
1 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ГБУЗ СО «Кошкинская центральная районная больница»
Цель: оценить возможности раннего прогнозирования исхода беременности, индуцированной в результате экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО и ПЭ). Материалы и методы: данные 247 циклов ЭКО и ПЭ проанализированы с помощью метода бинарной логистической регрессии. В качестве успешного исхода программы ЭКО и ПЭ рассматривалось завершение индуцированной беременности родами живым плодом. Результаты: выявлены положительные (число эмбрионов хорошего качества, продленное культивирование эмбрионов до 5 суток) и отрицательные (наличие полиморфизма генов системы гемостаза у пациентки, наличие совпадения более 2 локусов системы HLA в супружеской паре) предикторы завершения индуцированной беременности родами жизнеспособным плодом. Прогностический алгоритм, основанный на показателях, регистрируемых на заключительном этапе реализации ЭКО и ПЭ, обеспечивает 70,1 % точности предсказания исхода программы.
ЭКО и ПЭ
живорождение
прогностические модели
1. Российская Ассоциация Репродукции Человека. Регистр ВРТ. Отчет за 2012 год. СПб., 2014. – 36 с.
2. Cumulative pregnancy rate after ICSI-IVF in patients with colorectal endometriosis: results of a multicenter study / M. Ballester [et al.] // Hum. Reprod. – 2012. – Vol. 27, № 4. – P. 1043–1049.
3. Factors predicting the cumulative outcome of IVF/ICSI treatment: a multivariable analysis of 2450 patients / Q.F. Cai [et al.] // Hum. Reprod. – 2011. – Vol. 26, № 9. – P. 2352–2540.
4. Individualized decision-making in IVF: calculating the chances of pregnancy / L.L. van Loendersloot [et al.] // Hum. Reprod. – 2013. – Vol. 28, № 11. – P. 2972–2980.
5. Templeton prediction model unerestimates IVF success in an external validation / L.L. van Loendersloot [et al.] // Reproductive BioMedicine Online. – 2011. – № 22. – P. 597–602.

Методы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), являясь областью максимальных затрат физических и финансовых ресурсов как отдельной семьи, так и системы здравоохранения, демонстрируют недостаточно высокую эффективность [1]. В данных условиях существует необходимость поиска и систематизации предикторов результативности программ ВРТ, в частности, метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в полость матки (метода ЭКО и ПЭ). Несмотря на достаточное количество соответствующих исследований, в научном сообществе отсутствует единая точка зрения относительно значимости влияния тех или иных факторов на результативность программы ЭКО и ПЭ. Истинным клиническим исходом при лечении бесплодия является исход беременности, однако в большинстве доступных публикаций при анализе результативности ЭКО и ПЭ оценивается факт наступления беременности как таковой [2-5]. Очевидна необходимость поиска факторов, значимо влияющих на исход индуцированной беременности. Раннее выявление и дифференцированное сопровождение пациентов с высоким риском потери индуцированной беременности является одной из приоритетных задач современной репродуктологии.

Цель исследования: оценить возможности раннего прогнозирования исхода беременности, индуцированной в результате ЭКО и ПЭ.

Материалы и методы исследования

В проспективном исследовании участвовали 247 супружеских пар, проходивших лечение бесплодия методом ЭКО и ПЭ в ГБУЗ «Самарский областной центр планирования семьи и репродукции» (директор – д.м.н. О.В. Тюмина) в 2013 году. Критериями исключения являлись: использование гамет донора, несостоявшийся перенос эмбрионов в полость матки, отсутствие данных об исходе индуцированной беременности, отсутствие информированного добровольного согласия на участие в исследовании. Реализация программ ЭКО и ПЭ соответствовала действующим стандартам. В качестве успешного исхода лечения рассматривалось завершение индуцированной беременности срочными родами живым плодом. Регистрационная карта участников исследования в случае успешного исхода завершалась при достижении ребенком возраста 1 месяца. Группы сравнения формировались ретроспективно: в случае отсутствия или потери индуцированной беременности пациенты относились к первой группе, в случае завершения беременности родами живым плодом пациенты относились ко второй группе сравнения. В качестве потенциальных предикторов успешного исхода программы ЭКО и ПЭ в изучаемой когорте пациентов рассматривались данные анамнеза, параметры соматического и репродуктивного статуса, данные протоколов стимуляции суперовуляции, пункции фолликулов, оплодотворения ооцитов, культивирования и переноса эмбрионов в полость матки.

Таблица 1

Взаимосвязь исходных клинических параметров супружеской пары с результатом программы ЭКО и ПЭ

Клинические параметры супружеской пары

Медиана (межквартильный размах)

p

Отсутствие/потеря беременности

Роды

Возраст пациентки, годы

33,00 (30,00–35,00)

34,00 (31,00–37,00)

0,166

Возраст пациентки

к первой попытке ЭКО и ПЭ, годы

32,00 (29,00–35,00)

33,00 (29,00–36,00)

0,648

Возраст супруга, годы

35,00 (32,00–39,00)

36,00 (32,00–40,00)

0,523

Длительность бесплодия

к первой попытке ЭКО и ПЭ, годы

5,00 (3,00–8,00)

5,00 (3,25–8,00)

0,663

Длительность бесплодия на момент исследования, годы

5,00 (3,00–8,00)

6,00 (4,00–9,00)

0,153

Число неудач ЭКО и ПЭ в анамнезе

0,00 (0,00–1,00)

0,00 (0,00–1,00)

0,074

Передне-задний размер матки, мм

38,00 (35,00–42,00)

38,00 (35,00–42,00)

0,866

ИМТ пациентки, кг/м2

23,31 (20,55–26,08)

22,52 (20,09–27,12)

0,517

ФСГ, Ед/л

6,27 (4,75–7,85)

6,62 (5,01–8,25)

0,237

ФСГ/ЛГ

1,22 (0,85–1,74)

1,30 (0,97–1,98)

0,146

 

Доля случаев, %

(абсолютное число / всего)

p

Рождение живого ребенка в результате ЭКО и ПЭ в анамнезе

(4/247)

(4/247)

0,681

Беременность в результате ЭКО и ПЭ в анамнезе, не завершившаяся родами

(16/247)

(9/247)

1

Рождение живого ребенка в результате самопроизвольной беременности в анамнезе

(19/247)

(15/247)

0,45

Самопроизвольная беременность в анамнезе, не завершившаяся рождением живого ребенка

(63/247)

(36/247)

1

Хроническая никотиновая интоксикация пациентки

(4/247)

(0/247)

0,309

Хроническая никотиновая интоксикация супруга

(5/247)

(0/247)

0,209

Трубный фактор бесплодия

(89/247)

(39/247)

0,043

Ановуляторное бесплодие

(47/247)

(36/247)

0,169

Эндометриоз

(54/247)

(33/247)

0,902

Мужской фактор бесплодия

(96/247)

(64/247)

0,209

Снижение овариального резерва

(50/247)

(15/247)

0,011

Наличие полиморфизма генов системы гемостаза

(45/247)

(17/247)

0,104

Совпадение более 2 локусов системы HLA в супружеской паре

(39/247)

(12/247)

0,04

Седловидная матка

(16/247)

(7/247)

0,659

Миома матки малых размеров

(44/247)

(17/247)

0,128

Хронический эндометрит

(29/247)

(19/247)

0,786

Рубец на матке после КС

(3/247)

(2/247)

1

Хронический тиреоидит (ХАИТ)

(8/247)

(5/247)

1

Таблица 2

Взаимосвязь параметров реализации ЭКО и ПЭ с исходом программы

Параметры реализации программы

ЭКО/ИКСИ и ПЭ

Доля случаев, %

(абсолютное число/всего)

Уровень значимости «р» для критерия χ2

Отсутствие/

потеря беременности

Роды

Протокол стимуляции суперовуляции

длинный с аГРГ

(23/247)

(19/247)

0,356

короткий с антГРГ

(132/247)

(72/247)

минимальная

стимуляция

(1/247)

Тип оплодотворения

ЭКО

(86/247)

(51/247)

0,889

ИКСИ

(70/247)

(40/247)

Концентрация

спермы, подвижность сперматозоидов на момент оплодотворения

менее 1 млн/мл, подвижность A,B,C

(6/247)

(9/247)

0,107

1-10 млн/мл,

подвижность А,В

(41/247)

(27/247)

более 10 млн/мл, подвижность А,В

(109/247)

(55/247)

Момент переноса

эмбрионов в полость матки

2-е сутки

(47/247)

(12/247)

0,001

3-и сутки

(77/247)

(45/247)

5-е сутки

(32/247)

(34/247)

Число перенесенных эмбрионов

1

(25/247)

(6/247)

0,035

2

(120/247)

(82/247)

3

(11/247)

(3/247)

 

Медиана

(межквартильный размах)

Уровень значимости «р» для критерия Манна-Уитни

Общее число полученных ооцитов

10,0 (6,0–14,0)

7,0 (4,0–12,0)

0,011

Число полученных ооцитов М2

7,0 (5,0–12,0)

6,0 (3,0–10,0)

0,005

Число оплодотворенных ооцитов

5,0 (4,0–8,0)

4,0 (2,0–7,0)

0,003

Число аномалий оплодотворения

1,00 (0,0–2,0)

1,00 (0,0–1,0)

0,814

Общее число полученных эмбрионов

6,00 (4,0–9,0)

5,00 (2,0–8,0)

0,005

Число полученных эмбрионов хорошего качества

2,0 (1,0–2,0)

1,00 (0,0–1,75)

< 0,001

Число полученных бластоцист

0,00 (0,0–2,0)

0,0 (0,0–0,0)

0,005

М-эхо в день введения ХГЧ, мм

10,0 (8,0-12,0)

10,0 (9,0–12,0)

0,5

Таблица 3

Математическая модель прогнозирования завершения индуцированной беременности родами живым плодом

Предиктор

Коэффициент

регрессии

SE

Wald

χ2

р

Стандарт. коэффициент уравнения регрессии

Интерсепт

– 2,0097

0,4942

16,5352

< 0,0001

 

Число полученных

эмбрионов хорошего качества (A)

0,6335

0,1642

14,8828

0,0001

0,3313

Полиморфизм генов системы

гемостаза (B)

– 0,7315

0,3473

4,4366

0,0352

– 0,1754

Совпадение более 2 локусов системы HLA в супружеской паре (C)

– 0,8102

0,3858

4,4093

0,0357

– 0,1814

Момент переноса эмбрионов

в полость матки (D)

0,3186

0,1292

6,0834

0,0136

0,1943

Анализ данных выполнен с использованием статистических пакетов SAS 9.3, STATISTICA 10 и IBM-SPSS-22. Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась согласно критериям Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Дескриптивные статистики в тексте представлены абсолютными значениями и долями в процентах, значениями медиан и межквартильных размахов. Сравнение центральных параметров изучаемых групп по количественным признакам проводилось с помощью критерия Манна-Уитни. Взаимосвязь качественных признаков с исходом программы ЭКО и ПЭ изучалась с помощью таблиц сопряженности согласно критерию Пирсона χ2 с поправкой Йетса в случае двух градаций изучаемого признака. Интенсивность значимых взаимосвязей оценивалась согласно V-коэффициенту Крамера. Интегративная оценка массива потенциальных предикторов успешного исхода программы ЭКО и ПЭ производилась с помощью метода бинарной логистической регрессии. Качество прогностического алгоритма оценивалось согласно показателю конкордантности и D-коэффициенту Зоммера, калибрационная и дискриминационная адекватность модели оценивались с помощью теста Хосмера-Лемешова и ROC-анализа соответственно. Критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В изучаемой когорте пациентов достигнуты следующие результаты лечения бесплодия с помощью метода ЭКО и ПЭ: в 49,8 % случаев (123/247) регистрировалось отсутствие индуцированной беременности, в 12,5 % наблюдений (31/247) имело место самопроизвольное прерывание индуцированной беременности до 12 недель, в 0,8 % случаев (2/247) пациентки сообщили о потере беременности после 12 недель (неразвивающаяся беременность 14 и 16 недель соответственно). В 36,8 % наблюдений (91/247) индуцированная в результате ЭКО и ПЭ беременность закончилась срочными самопроизвольными родами живым плодом. Послеродовый и неонатальный период в данной группе пациентов протекал без осложнений. Таким образом, ретроспективно были сформированы 2 группы сравнения: первую группу составили пациентки с отсутствием/потерей индуцированной беременности (156 наблюдений), во вторую группу были включены пациенты с успешным исходом программы ЭКО и ПЭ (срочные роды, 91 наблюдение). Сравнительная характеристика исходных параметров пациентов в зависимости от результата программы представлена в табл. 1.

Согласно табл. 1 в группах сравнения выявлены значимые различия по показателям снижения овариального резерва, наличия трубного фактора бесплодия и совпадений более 2 локусов системы HLA в супружеской паре. Результаты сравнительного анализа пациентов по параметрам реализации программы ЭКО и ПЭ представлены в табл. 2.

Представленные данные свидетельствуют о значимой взаимосвязи с исходом программы ЭКО и ПЭ параметров общего числа полученных ооцитов, числа полученных ооцитов М2, числа оплодотворенных ооцитов, общего числа полученных эмбрионов хорошего качества, числа полученных бластоцист, момента переноса эмбрионов в полость матки (продленного культивирования эмбрионов до 5 суток).

Представленный в табл. 1 и 2 сравнительный анализ основных клинических параметров, выявляемых как на этапе прегравидарной подготовки, так и в ходе реализации программы ЭКО и ПЭ, не позволяет составить целостного представления о предикторах наступления и .успешного исхода индуцированной беременности. Задача интегративной оценки массива потенциально значимых факторов и формирования прогностического алгоритма выполнена в нашем исследовании с помощью метода бинарной логистической регрессии. В качестве зависимой переменной использовался исход программы ЭКО и ПЭ (отсутствие или потеря беременности/срочные роды). Область независимых переменных включала исходные клинические параметры пациентов (табл. 1) и данные протоколов стимуляции суперовуляции, пункции фолликулов, оплодотворения ооцитов, культивирования и переноса эмбрионов (табл. 2). Параметры полученного уравнения логистической регрессии (прогностического алгоритма) представлены в табл. 3.

Согласно табл. 3 значимыми положительными предикторами наступления и завершения индуцированной беременности родами живым плодом являются общее число полученных эмбрионов хорошего качества и момент переноса эмбрионов в полость матки (продленное культивирование эмбрионов до 5 суток). Значимыми отрицательными предикторами являются полиморфизм генов системы гемостаза и наличие более 2 локусов системы HLA в супружеской паре.

Процент конкордантности полученного уравнения (процент верных предсказаний) составил 70,1 % , коэффициент D Зоммера – 0,472. Результаты оценки калибрационной адекватности прогностического алгоритма согласно тесту Хосмера-Лемешова свидетельствуют об адекватности модели: χ2 = 4,6637, 9 степеней свободы, p = 0,8626.

Результаты оценки дискриминационной адекватности модели представлены на рисунке.

zazul1.tif

ROC-анализ алгоритма прогнозирования завершения индуцированной беременности родами

Значение показателя площади под ROC-кривой – 0,73 – свидетельствует о дискриминационной адекватности полученного прогностического алгоритма. Чувствительность и специфичность в точке отсечения 0,46 составили 57,4 % и 77 %, соответственно. Таким образом, вероятность (P) рождения живого ребенка в результате программы ЭКО и ПЭ вычисляется согласно следующему алгоритму:

zaz01.wmf

y = – 2,0097 + 0,6335 (A) – 0,7315 (B) – – 0,8102 (C) + 0,3186 (D)

Переменная A представлена абсолютным числом полученных эмбрионов хорошего качества, переменные B и C принимают значения 0 и 1 в случае отсутствия и наличия полиморфизма генов системы гемостаза и совпадения более 2 локусов системы HLA у супругов соответственно. Переменная D принимает значения 1, 2, 3 в случае переноса эмбрионов на 2-е, 3-и, 5-е сутки соответственно.

Заключение

Выявлены значимые положительные и отрицательные предикторы наступления и завершения индуцированной беременности срочными родами. Полученное уравнение логистической регрессии может использоваться в качестве прогностического алгоритма для формирования и дифференцированного сопровождения пациенток группы риска по прерыванию индуцированной беременности.

Рецензенты:

Целкович Л.С., д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Самара;

Линева О.И., д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Самара.


Библиографическая ссылка

Зазулина Я.А., Самыкина О.В., Миннигулова Г.М., Мельников В.А. ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УСПЕШНОГО ИСХОДА ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНА // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-5. – С. 941-945;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=37492 (дата обращения: 21.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252