АтД остается важной проблемой современной клинической медицины в связи с широким распространением, интенсивным ростом частоты его встречаемости в различных странах мира как в детском возрасте, так и среди трудоспособного населения [3].

Общий прогноз течения заболевания основывается на закономерностях ослабления его клинических проявлений и прекращения к 30 годам. Данные о полном клиническом выздоровлении пациентов различны и колеблются от 17 до 30 %. У значительной части больных АтД может продолжаться всю жизнь. Длительное хроническое течение с частыми обострениями, по-видимому, связано с ухудшающейся экологической обстановкой, недостаточной осведомленностью больного и пренебрежением факторами, определяющими качество жизни (характер питания, режим мытья, очаги хронической инфекции, контакт с возможными аллергенами и т.д.) [3].

В настоящее время наряду с ростом заболеваемости АтД увеличивается доля беременных среди пациентов с этим заболеванием. Показано, что беременность в большинстве случаев (50–61 %) ухудшает течение АтД. Согласно наблюдениям К.Н. Монахова, Д.К. Домбровской [6], обострение чаще наступает в 1-е недели беременности.

Установлено, что на фоне гестации происходит ряд изменений, направленных на сохранение беременности и предотвращение отторжения плодного яйца. К таким изменениям относятся усиление гуморального иммунитета и продукции цитокинов Т-хелперов (Th) 2-го типа (интерлейкина (IL)-4, IL-10). Под действием IL-10, а также высокого уровня эстрогенов и простагландина Е2 происходит снижение клеточного иммунного ответа и продукции цитокинов Th 1-го типа (IL-2, IL-12, интерферон (IFN)-γ). Кроме того, по имеющимся в литературе данным, прогестерон оказывает влияние на дифференцировку Th 0-го типа в Th2-клетки [7, 11, 13–15].

В целом на протяжении антенатального периода наблюдается смещение равновесия в направлении реакций Th 2-го типа, что характерно для нормально протекающей беременности [15]. В период беременности устанавливаются сложные взаимосвязи между клетками иммунной системы матери, трофобластом и их цитокинами. Взаимосвязи цитокинов способствуют физиологическому течению беременности, опосредуют взаимоотношения между материнской иммунной и эндокринной системами, плодом и плацентой [9]. Цитокины тесно связаны с процессами репродукции и могут оказывать как негативное (IL-2, IFN-γ и др.), так и протективное влияние (IL-10) на беременность. Нарушение баланса цитокинов способно приводить к патологии беременности (невынашивание беременности, гестоз).

Цель исследования – изучение содержания цитокинов в сыворотке крови женщин с обострением атопического дерматита ограниченной формы легкой степени тяжести в первом триместре беременности.

Материалы и методы исследования

Обследовали 25 беременных женщин в первом триместре с обострением АтД ограниченной формы легкой степени. Возраст больных – от 25 до 30 лет (средний возраст 27,36 ± 0,57 года). Все больные наблюдались в женских консультациях ГБУЗ РМ «Родильный дом».

В исследование были включены беременные женщины с обострением ограниченной формы АтД, не получавшие иммунотропную терапию за последние 6 месяцев. Диагноз АтД выставляли на основании данных анамнеза и клинического обследования всех больных, которое включало дерматологический осмотр с оценкой индекса SCORAD. Кожный процесс оценивали по правилу «девяток» (от 0 до 100), а клинические проявления (эритему, отек/папулы, мокнутие/корки, экскориации, лихенификации, сухость непораженных участков кожи) – по 3-балльной шкале выраженности клинических симптомов. Оценка признаков проводилась по шкале от 0 до 3 (где 0 – отсутствие; 1 – слабый; 2 – умеренный; 3 – тяжелый). Симптом зуда определяли по шкале от 0 до 10 баллов. Полученные показатели рассчитывали по формуле: индекс SCORAD = А/5 + 7В/2 + С, где А – распространенность (площадь пораженной кожи, в %); В – интенсивность (общий балл подсчета признаков интенсивности); С – сумма баллов оценки зуда и потери сна.

Контрольная группа состояла из 15 здоровых женщин со сроками беременности до 13–14 недель, не имеющих хронических заболеваний кожи, сопоставимых по возрасту с группой беременных женщин с обострением АтД.

Всем больным производили забор крови для исследования (5 мл) при получении информированного согласия в утренние часы натощак из локтевой вены в пробирку без консервантов. Время коагуляции в пробирке не превышало 30 минут при температуре 20–25 °С. Сыворотка выделялась центрифугированием в течение 10 минут, помещалась в стерильные пробирки и замораживалась до процедуры анализа.

Твердофазным иммуноферментным методом в сыворотке крови обследуемых определяли уровни IL-1β, IL-2, IL-4, IL-10, IL-17, IFN-γ, фактора некроза опухоли-α (TNF-α), с применением тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск, Россия) согласно инструкции.

Результаты статистически обработали на компьютере с использованием программ Microsoft Excel 7,0 c вычислением значений средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), критерия Стьюдента (t) и степени вероятности (p). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Для оценки выраженности симптомов АтД был проведен анализ клинических данных пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от клинических проявлений по шкале SCORAD

Из табл. 1 видно, что у обследованных пациентов основными клиническими признаками являлись папулезные элементы с усилением эритемы и сухости. В исследуемой группе пациентов индекс SCORAD колебался от 5 до 18, в среднем составил 9,08 ± 0,89, что соответствовало легкой степени тяжести по шкале SCORAD – от 0 до 20 баллов.

При анализе сывороточного содержания цитокинов у беременных в стадии обострения АтД в сравнении с аналогичными показателями у беременных без АтД были получены следующие данные (табл. 2, рисунок).

Количество IL-1β у беременных с обострением АтД превышало значения контрольной группы на 42,7 % (р < 0,001). Следует отметить, что у большинства обследуемых (64 %) уровень показателя находился в пределах нормы (0–11 пг/мл), что может свидетельствовать как о вялотекущем воспалительном процессе, так и о его поздней стадии. В предшествующих исследованиях [4] установлено, что на ранних стадиях формирования очага воспаления имеет место экспансия Th 2-го типа с их характерным цитокиновым профилем, в то время как позже доминируют Т-хелперы 1-го типа. Острое проявление заболевания характеризуется синтезом IL-4 и IL-13 Т-хелперами 2-го типа, вследствие чего увеличивается уровень иммуноглобулина (Ig) E [12].

Таблица 2

Содержание цитокинов (в пг/мл) в сыворотке крови беременных с обострением атопического дерматита ограниченной формы легкой степени тяжести

Примечание: * – достоверность по отношению к показателям контрольной группы р < 0,05;

*** – достоверность по отношению к показателям контрольной группы р < 0,001.

Изменения количества цитокинов у беременных с обострением АтД. Примечание: значения лиц контрольной группы приняты за 100 %; * – статистически значимые изменения при сравнении с данными контрольной группы

Уровень IL-2 у больных был выше значений контрольной группы на 81,9 % (р < 0,001), что указывало на активацию Т-хелперов 1-го типа, подтверждением которой явилось и увеличение количества IFN-γ на 11,18 % (р < 0,05).

TNF-α в сыворотке крови беременных женщин с обострением АтД в среднем превышал значения контрольной группы на 45,1 % (р < 0,001), а верхнюю границу нормы (6 пг/мл) – в 24 % случаев на 10–16,7 %.

По данным ряда авторов [1, 2, 10], провоспалительные цитокины обладают прямым эмбриотоксическим эффектом, ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его формирование. При избытке провоспалительных цитокинов активируется протромбиназа, что приводит к тромбозу, инфаркту трофобласта, его отслойке и возможному выкидышу.

В свою очередь, функциональная активность Т-хелперов 2-го типа у беременных с обострением АтД, судя по сывороточной концентрации противоспалительных цитокинов (IL-4 и IL-10), снижалась, что может привести к угнетению дифференцировки В-лимфоцитов и антителообразования, в частности, IgE. Уровень IL-4 был меньше аналогичного показателя контрольной группы на 27,8 % (р < 0,001). IL-10 проявлял лишь тенденцию к увеличению и ни в одном случае не достигал верхней границы нормы.

Полученные данные вполне согласуются с данными других исследователей [8]: при АтД у беременных выявляются изменения цитокинового статуса в виде снижения уровня IL-4, IL-10 при повышении концентрации IL-6, IFN-γ и TNF-α.

Сывороточная концентрация IL-17, продуцируемого Т-хелперами 17-го типа, у обследуемых больных была выше, чем у здоровых беременных, на 15,6 % (р < 0,05). Известно, что IL-17, вызывая индукцию секреции IL-1β, IL-6, IL-8 и привлекая в очаг нейтрофилы, макрофаги, цитотоксические CD8+-лимфоциты [5], может усугублять повреждение кожи.

Заключение

Сывороточный уровень большинства изученных нами цитокинов у беременных женщин с обострением АтД статистически значимо отличался от уровня здоровых беременных. Выявленное увеличение количества IL-1β, IL-17, TNF-α иммунолабораторно подтверждало наличие обострения заболевания. Снижение уровня IL-4 и повышение IL-2, IFN-γ указывают на превалирование активности провоспалительных цитокинов и доминирование Т-хелперов 1-го типа, что увеличивает риск развития невынашивания беременности.

Рецензенты:

Котляров А.А., д.м.н., профессор, зав. кафедрой внутренних болезней, ФГАОУ ВПО НИЯУ МИФИ, г. Обнинск;

Столярова В.В., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии, ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Работа поступила в редакцию 04.02.2014.