Достижения иммунологии за последние десятилетия позволили внедрить в клиническую практику новые подходы к лечению онкологических заболеваний [3; 8; 5; 10; 11]. Несмотря на то, что нет единого мнения о роли иммунотерапии в онкологии, тем не менее она уже прочно заняла свое место в лечении онкологических больных в качестве терапии сопровождения наряду с операциями, химио- и лучевым воздействием [4; 12].
С успехом применяется интерферонотерапия, вакцинотерапия, лечение IL-2, колониестимулирующими факторами и т.д. [7; 15; 14]. Варианты иммунотерапии в различных областях онкопатологии оказывают свое положительное влияние, что зачастую достигается эмпирическим путем. В задачи иммунотерапии в онкологии входит:
- Базисная терапия для получения противоопухолевого эффекта.
- Снижение побочных эффектов от проводимой традиционной терапии (коррекция общетоксического действия, иммуносупрессии, миелосупрессии, антиоксидантный эффект).
- Профилактика рецидивов опухоли.
Важной проблемой современной онкологии является оптимизация комплексного лечения колоректального рака (КРР) [13]. Лучевая терапия и оперативное вмешательство, считающиеся стандартом лечения местно-распространенных опухолей этой области, обладают выраженным иммуносупрессивным влиянием и могут приводить к развитию различных, прежде всего гнойных, осложнений. Применение иммуномодуляторов и антиоксидантов в качестве терапии сопровождения у онкологических больных имеет длительную историю и не всегда сопровождается желаемым эффектом. Это побуждает к исследованию возможности применения новых иммунотропных препаратов для улучшения результатов комбинированного и комплексного лечения. В последние годы внимание многих авторов привлекает препарат Галавит, представляющий собой производное аминофталгидразида (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль). Как лекарственное средство он разрешен к применению с марта 1997 г. Аминофталгидразид был выбран в результате скрининга химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов – ключевых клеток иммунной системы. Обнаружение выраженного модулирующего влияния на их функцию послужило началом широкомасштабных исследований, что привело к созданию нового лекарственного средства галавит и разработке оригинальных методов лечения ряда заболеваний [2].
Галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Его основные фармакологические эффекты, выявленные при проведении доклинических испытаний, обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. Препарат обратимо, на 4–6 ч, ингибирует избыточный синтез гиперактивными макрофагами фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкина (IL-1) и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций, а также выраженность интоксикации [9]. В то же время при иммунной недостаточности препарат стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям [1].
В ходе проведения доклинических испытаний было установлено, что галавит может регулировать синтез цитокинов макрофагами (IL-1, IL-6, TNF-α и др.) и лимфоцитами (IL-2); стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов при исходном ее дефиците; дозозависимо влиять на синтез антител, повышать их аффинность; регулировать пролиферацию Т-лимфоцитов; стимулировать активность натуральных киллеров (NК) при их недостаточности. У препарата не зафиксировано тератогенного и токсического действия.
Клиническое применение галавита продемонстрировало его эффективность в качестве иммуномодулятора при широком спектре заболеваний, среди которых и ряд онкологических (рак пищевода, желудка). В литературе описан положительный опыт применения галавита и при колоректальном раке в комплексе с оперативным лечением, а также с лучевой терапией [6]. Сами авторы считают свои данные предварительными, хотя и обнадеживающими, указывая на необходимость продолжения исследований.
Целью данной работы является изучение динамики некоторых показателей клеточного иммунитета у больных местно-распространенным раком прямой кишки, подвергшихся комплексному лечению с применением неоадъювантной полихимиотерапии, иммуномодулятора галавита и антиоксиданта мексидола.
Проведено лечение 50 больных с диагностированным КРР (36 мужчин и 14 женщин). Возраст пациентов от 26 до 79 лет, большинство составляли пациенты старших возрастных групп (средний возраст – 73,5 ± 0,5 лет). Локализация опухоли – прямая кишка и по системе TNM классифицировалась как местно-распространенная – T3-4N0-1M0. Через 10–15 дней после проведения неоадъювантной полихимиотерапии оксалиплатином и 5-фторурацилом+лейковорином с терапией сопровождения галавитом и мексидолом на фоне лимфовенозного застоя в нижней конечности были выполнены радикальные операции – передняя резекция (43 больных) и экстирпация прямой кишки (7 больных). Контрольная группа была представлена сопоставимыми по полу и возрасту 20 пациентами, которым были выполнены аналогичные радикальные вмешательства.
Введение оксалиплатина осуществлялось по стандартной методике из расчета 85 мг/м2. 5-фторурацил+лейковорин вводили в малую подкожную вену голени при создании лимфовенозного застоя (давление 40 мм рт.ст.) с помощью манжетки от аппарата Рива-Роччи. Подкожно вводили 10 мг химотрипсина на 20 мл 0,5 % новокаинового раствора. Через 5–7 мин поочередно с интервалом 10 минут медленно внутривенно вводили химиопрепараты, разовая доза которых составила для 5-фторурацила – 425 мг/м2, для лейковорина – 20 мг/м2; а также 0,1 г галавита, растворенного на 3–5 мл воды для инъекций и 5 мл 5 % раствора мексидола внутримышечно. Манжетку оставляли в раздутом положении еще 2 часа. Процедуру введения химиопрепаратов осуществляли 1 раз в сутки. Дополнительно пациенты получали ежедневно до 6 таблеток детралекса, а также подкожные инъекции фраксипарина в дозе 0,3 мл. Продолжительность курса ПХТ составляла 5 дней. Операцию выполняли на 10–15 сутки по окончании ПХТ.
Комбинация галавита и мексидола была выбрана на основании того, что именно иммуномодуляторы способны оказывать регуляторное действие на иммунные реакции, подавляя избыточные и усиливая их при недостаточности, а роль антиоксидантов несомненно доказана, как в лечении онкопатологии в целом, так и при колоректальном раке в частности. Препарат мексидол усиливает антиоксидантный эффект галавита. Таким образом, наши усилия были направлены на достижение противоопухолевого, иммуномодулирующего и антиоксидантного эффектов, что позволило бы улучшить результат самой операции, а в некоторых случаях достигнуть переведения неоперабельных опухолей в разряд операбельных.
Оценку иммунного статуса проводили у 20 больных основной группы и у 20 больных контрольной группы до начала лечения и через 10–15 дней после его окончания. В периферической крови определяли процентное содержание Т-(CD2+), В-(CD20+), и NK (CD16+)-лимфоцитов, а также основных Т-клеточных субпопуляций (СD4+ и СD8+ лимфоцитов) с применением непрямого иммунофлюоресцентного теста. Результаты выражали в относительных ( %) и абсолютных (∙109/л) значениях (таблица).
Показатели клеточного иммунитета у больных КРР при применении галавита и мексидола в комплексном лечении
|
Показатели |
Группы больных |
|||
|
Основная n = 20 |
Контроль n = 20 |
|||
|
До лечения |
После лечения |
До лечения |
После лечения |
|
|
CD2+, % |
49,3 ± 0,42 |
53,3 ± 1,68* |
47,6 ± 1,46 |
50,4 ± 1,59 |
|
CD2+, ∙109/л |
0,522 ± 0,045 |
0,9 ± 0,07* ** |
0,5 ± 0,06 |
0,65 ± 0,06 |
|
СD4+, % |
27,0 ± 1,68 |
31,0 ± 0,84* ** |
26,5 ± 1,0 |
27,0 ± 1,69 |
|
CD4+, ∙109/л |
0,29 ± 0,03 |
0,528 ± 0,04* ** |
0,28 ± 0,04 |
0,35 ± 0,03 |
|
СD8+, % |
26,0 ± 1,68 |
28,3 ± 2,94** |
22,5 ± 1,25 |
20,7 ± 1,69 |
|
CD8+, ∙109/л |
0,28 ± 0,04 |
0,49 ± 0,04* ** |
0,24 ± 0,02 |
0,3 ± 0,025 |
|
СD16+, % |
11,3 ± 1,68** |
15,3 ± 2,52 |
17,3 ± 1,16 |
15,3 ± 1,48 |
|
CD16+, ∙109/л |
0,12 ± 0,015** |
0,25 ± 0,018* ** |
0,19 ± 0,024 |
0,194 ± 0,02 |
|
CD20+, % |
17,7 ± 1,26 |
17 ± 2,94 |
17,3 ± 0,66 |
18,3 ± 0,43 |
|
CD20+, 109/л |
0,19 ± 0,025 |
0,29 ± 0,03* |
0,18 ± 0,02 |
0,24 ± 0,02* |
Примечание. * - статистически достоверные отличия от исходных данных (Р < 0,05); ** - статистически достоверные отличия от показателей контрольной группы.
После проведенного лечения у больных основной группы наблюдается позитивная иммунологическая динамика, что выражается в статистически значимом повышении ряда процентных и абсолютных показателей иммунного статуса. Так, у них отмечено возрастание процентного содержания Т-лимфоцитов за счет хелперно-индукторной субпопуляции (СD4+). Относительные уровни цитотоксических Т-лимфоцитов (СD8+), а также NК-(СD16+) и В-клеток не меняются по сравнению с исходными, а в абсолютном исчислении наблюдается их статистически достоверное повышение. В группе сравнения изменений исследуемых параметров, выраженных в процентном исчислении, не обнаружено, отмечено повышение абсолютного содержания В-лимфоцитов.
Сопоставление показателей иммунного статуса больных обеих групп выявило, что процентные уровни СD4+ и СD8+ клеток при применении галавита и мексидола, были статистически значимо выше, чем при стандартном лечении. Абсолютные значения показателей Т-клеточного звена продемонстрировали статистически достоверное превышение в основной группе над контрольной всех исследованных параметров: СD2+, СD4+, СD8+ клеток, а уровень В-лимфоцитов находился на уровне контроля. Процентное и абсолютное содержание NК-клеток было исходно ниже у больных основной группы, а после лечения его абсолютное содержание статистически достоверно возрастало у больных основной группы в отличие от контрольной.
Итак, применение в комплексном лечении препаратов галавита и мексидола способствует благоприятной динамике показателей клеточного иммунитета у больных КРР.
В процессе лечения больных КРР также был выявлен положительный общеклинический эффект от проводимой терапии – больные отмечали нормализацию общего состояния, уменьшение болей, снижение температуры тела до нормальных величин, повышение аппетита и урежение стула. При пальцевом исследовании опухоль прямой кишки уменьшалась в объеме до трети от исходного. Отмечено уменьшение отека тканей, расположенных рядом с опухолью, что позволяло проводить операцию в лучших для хирурга условиях: увеличивалась интраоперационная подвижность опухоли, четче была видна граница здоровых тканей. В результате проведенной полихимиотерапии у 3 больных, ранее считавшихся неоперабельными, размеры опухоли уменьшились, и опухоль стала подвижной, что позволило выполнить радикальную экстирпацию прямой кишки.
Полученные нами результаты находятся в соответствии с данными авторов [В.С. Ананьев и соавт., 2006], применявших галавит у больных КРР при операции и лучевой терапии и отметивших положительную динамику иммунного статуса, преимущественно по Т-хелперному звену, наряду с уменьшением количества осложнений в послеоперационном периоде.
Итак, применение синтетического иммуномодулятора галавита и антиоксиданта мексидола в неоадъювантной полихимиотерапии приводит к благоприятному изменению показателей клеточного иммунитета у больных КРР и оказывает выраженные положительные общеклинические эффекты, оптимизирующие комплексное лечение рассматриваемой группы больных с тяжелой онкологической патологией. Таким образом, можно сделать заключение о целесообразности применения неоадъювантной полихимиотерапии, дополненной иммуномодулятором галавит и антиоксидантом мексидол в комплексном лечении больных КРР.
Рецензенты:
Колесникова Н.В., д.б.н., профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС, ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Краснодар;
Кульчиев А.А., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургических болезней № 3 ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, РСО‒Алания, г. Владикавказ.
Работа поступила в редакцию 21.05.2014.