Научный журнал
Фундаментальные исследования
ISSN 1812-7339
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 1,074

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИССЛЕДОВАНИЮ ГИПОТЕРМИИ

Израилова Г.Р. 1 Халилов Р.А. 1 Адиева А.А. 2
1 ФГБОУ ВПО «Дагестанский государственный университет»
2 ГАОУ ВПО «ДГУНХ»
Зимняя спячка представляет собой уникальную возможность для исследования адаптации организмов к сниженному уровню метаболизма. Вместе с краткой характеристикой физиологических, молекулярных и генетических особенностей гипотермии в данном обзоре предпринята попытка рассмотреть прогрессию клеточного цикла на фоне зимней спячки. Обзор разделен на две основные части. Первая часть включает в себя анализ многочисленных исследований, посвященных проблемам гомеостаза, нейропротекции, кар­диопротекции которые необходимы для выживания гибернантов. Спячка млекопитающих это цепь сложных механизмов перепрограммирования печени, сердца, вегетативной нервной системы и ЦНС. Основные усилия исследователей направлены на изучение влияния ЦНС на контроль циклов торпор/пробуждение и роли нейротрансмиттеров в поддержании спячки, а также изучению различий в уровнях экспрессии ферментов, вовлеченных в обмен углеводов, жирных кислот, и природе ферментов, вовлеченных в синтез, фолдинг и стабильность белков. Во второй части обсуждаются некоторые механизмы клеточного цикла. Несмотря на интенсивные исследования феномена гибернации, мало работ, демонстрирующих связь между зимней спячкой и клеточным циклом. В организме гибернантов клетки могут остановиться в любой фазе клеточного цикла, и в то же время наблюдается повышенная пролиферация клеток в органах. Понимание молекулярных механизмов гибернации может помочь в разработке новых методов лечения для многих заболеваний человека – инсульта, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных болезней и позволит предложить новый подход в изучении феномена зимней спячки.
зимняя спячка
гибернация
суслик
клеточный цикл
циклины
1. Ануфриев А.И. Экология и биоэнергетика зимней спячки мелких зимоспящих млекопитающих Северовостока Сибири: дис… д-ра биол, наук. – Якутск, 2005. – 369 с.
2. Голанов. Е.В. Современное состояние проблемы эндогенных морфиноподобных веществ // Медицина и здравоохранение–М.: ВНИИМИ,1986 – 76 с.
3. Иваницкий Г.Р. Эффект выраженного снижения метаболизма у теплокровных эндогенными веществами из тканей зимоспящих в состоянии спячки // Докл. АНСССР. – 1982. – Т. 267, № 4. – С. 978–980.
4. Игнатьев Д.А. Функциональное состояние головного мозга зимоспящих и незимоспящих при различных температурах животных // Успехи физиологических наук. – 2012. – Т. 43, № 1. – С. 48–74.
5. Кадулаева Е.В. Сезонные изменения экспрес-сии N2B и N2BA изоформ тайтина в миокарде зимнеспящих сусликов Spermophil usundulates // Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. – 2010. – Т. 6, № 4. – С. 5–17.
6. Калабухов Н.И. Спячка млекопитающих: учеб. для биол. – М.: Наука, 1985. – 259 с.
7. Комелина Н.П., Амерханов З.Г. Разобщающие белки UCP2 И UCP3 митохондрий печени и мышц суслика Spermophilus undulatus в отличие от UCP1 бурого жира не способны к неспецифическому транспорту пирувата // Биологические мембраны. – 2013. – Т. 30, № 5–6. – С. 412–421.
8. Медведев Л.Н., Елсукова Е.И. Бурая жировая ткань. Молекулярно-клеточные основы регулируемого термогенеза / Красноярск: Изд-во Амальгама, 2002 – 519 с.
9. Мейланов И.С. Тепловая денатурация ацетилхолинэстеразы синаптических мембран мозга сусликов при зимней спячке // Мейланов И.С. – 2010. – Т. 27, № 4. – С. 280–285.
10. Пастухов Ю.Ф. Парадоксальный сон и темпе-ратура мозга: взаимоотношения в сезонах эутер-мии («нормотермии») и гипометаболизма у гибернирующих больших сусликов Citellusmajor // Журн. эволюционной биохимии и физиологии. – 1999. – Т. 35, № 3. – С. 237–243.
11. Сухова Г.С. Кардиотропная гипометаболическая и гипотермическая активность пептидных фракций из тканей зимоспящих холодоадаптиро-ванных животных // Журн. эвол. биохим. и фи-зиол. – 1990. – Т.26. – С. 623–629.
12. ХочачкаП., СомероДж. Биохимическаяадаптация: учеб. для биол. – М.: Мир, 1988. – 568 с.
13. ЭмирбековЭ.З.Влияниецеребрамина и умеренной гипотермии на свободнорадикальные процессы в мозге крыс при окклюзии сонных артерий // Фундаментальные исследования. – 2013. – Т. 10, № 4. – С. 797–801.
14. Alexandrow M.G., Hamlin J.L. Chromatin de condensation in S phase involves recruitment of Cdk2 by Cdc45 and histone H1 phosphorylation // J. Cell Biol. – 2005. – Vol. 168. – P. 875–886.
15. Alekseev A.E. Comparative analysis of the kinetic characteristics of L-type calcium channels in cardiac cells of hibernators // Biophys .J. – 1996. – Vol. 70, Issue. 2. – Р. 786–797.
16. Amorese D., Swan H., Bamburg J. Extracts from the brains of hibernating and alert ground squirrels:Effects on cells in culture // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 1982. – Vol. 79. – P. 6375–6379.
17. Anderson P., Kedersha N. RNA granules: post-transcriptional and epigenetic modulators of gene expression // Nature. – 2009. – Vol. 10, Issue. 6. – Р. 430–436.
18. Anderson P., Kedersha N. Stressful initiations // J. Cell. Sci. – 2002. – Vol. 115, Issue.16 – Р. 3227–3234.
19. Andrews M.T. Adaptive mechanisms regulate preferred utilization of ketones in the heart and brain of a hibernating mammal during arousal from torpor // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2009. – Vol. 296, Issue. 2. – P. 383–393.
20. Andrews M.T. Adaptive mechanisms regulate preferred utilization of ketones in the heart and brain of a hibernating mammal during arousal from torpor // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2009. – Vol. 296, Issue.2. – Р. 383–393.
21. Beckman A.L., Stanton T.L. Properties of the CNS during the state of hibernation // The Neural Basis of Behavior – New York: Spectrum, 1982. – P. 19–45.
22. Bell S.P., DuttaА. DNA replication in eukaryotic cells // Annu Rev. Biochem. – 2002. – Vol.71 – P. 333–374.
23. Bruce D.S. Hibernation- induction trigger. II.In vitro effects of prairie dog plasma albumin on mouse vas deferens contractility // Pharmacol. Biochem. Behav. – 1997. – Vol. 58, Issue. 3. – Р. 627–630.
24. Chapman R., SidrauskiC., Walter P. Intracellular signaling from the endoplasmic reticulum to the nucleus// Annu. Rev. Cell and Dev. Biol. – 1998. – Vol. 14. – P. 459–485.
25. Cui Y. The modulatory effects of mu and kappa opioid agonists on 5-HT release from hippocampal and hypothalamic slices of euthermic and hibernating ground squirrels // Life Scien. – 1993. – Vol. 53, Issue. 26. – Р. 1957–1965.
26. Dave K.R. Neuroprotection: lessons from hibenаtors // Comp. Biochem. Physiol. BBiochem. Mol. Biol. – 2012. – Vol. 162, Issue 1–3. – Р. 1–9.
27. Dent E.W. Reorganization and movement of microtubules in axonal growth cones and developing interstitial branches // J. Neurosci. – 1999. – Vol.19, Issue.20. – P. 8894–8908.
28. Diffley J.F. Regulation of early events in chromosome replication // Curr.Biol. – 2004. – Vol.14, Issue. 18 – Р. R778–86.
29. Epperson L.E. Seasonal Protein Changes Support Rapid Energy Production in Hibernator Brainstem //J. Comp. Physiol B. – 2010. – Vol. 180, Issue 4. – Р. 599–617.
30. Farrell E.F. Sorcin Inhibits calcium release and modulates excitation-contraction coupling in the heart // J. Biol. Chem. – 2003. – Vol. 278, Issue.36. – P. 34660–34666.
31. Frerichs K.U. (1994) Local cerebral blood flow during hibernation, a model of natural tolerance to «cerebral ischemia» // J.Cereb.Blood Flow Metab. – 1994. – Vol. 14, Issue. 2. – Р. 193–205.
32. Frerichs K. U. Suppression of protein synthesis in brain during hibernation involves inhibition of protein initiation and elongation // Proc. Natl. Acad. Sci USA – 1998. – Vol. 95, Issue.24.– Р. 14511–14516.
33. GettinsP.G.W. Serpin structure, mechanism and function // Chem. Rev. – 2002. Vol.102, Issue.12. – P. 4751– 4803.
34. Girard A.R. A germline-specific class of small RNAs binds mammalian Piwi proteins // Nature – 2006. – Vol. 442, Issue.7099. – Р. 199–202.
35. Gu J., Firestein B.L., Zheng J.Q. Microtubules in dendritic spine development // J. Neurosci. – 2008. – Vol. 28, Issue. 46. – Р. 12120–12124.
36. Harris M.B., Milsom W.K. (1995) Parasympathetic influence on heart rate in euthermic and hibernating ground squirrels // J. Exp. Biol. – 1995. – Vol. 198, Issue.4. – Р. 931–937.
37. Heller H.C., Musacchia X.J., Wang L.C.H. N.Y. Living in the Cold. – Physiological and Biochemical Adaptation: Elsevier, 1985. – P. 61–71.
38. Hindle A.G., Martin S.L. Cytoskeletal Regulation Dominates Temperature- Sensitive Proteomic Changes of Hibernation in Forebrain of 13-Lined Ground Squirrels// PLoS ONE – 2013. Vol. 8(8): e71627.
39. Houwing, S.A. Role for Piwi and piRNAs in Germ Cell Maintenance and Transposon Silencing in Zebrafish // Cell – 2007. –Vol. 129, Issue 1. – Р. 69–82.
40. Hsu J.Y. E2F-dependent accumulation of hEmi1 regulates S phase entry by inhibiting APC(Cdh1) // Nat. Cell Biol. – 2002. – Vol. 4, Issue.5. – Р. 358–66.
41. Ilves I. Activation of the MCM2 7 helicase by association with Cdc45 and GINS proteins // Mol. Cell. – 2010. – Vol. 37 – P. 247–258.
42. Jaworski J. Dynamic microtubules regulate dendritic spine morphology and synaptic plasticity // Neuron. – 2009. – Vol. 61, Issue. 1. – P. 85–100.
43. Jennifer N., Bourne., Kristen M. Harris // Balancing Structure and Function at Hippocampal Dendritic Spines // Annu. Rev. Neurosciю – 2008. – Vol. 31. – P. 47–67.
44. Jinka T.R., Tøien Ø., Drew K.L. Season primes the brain in an arctic hibernator to facilitate entrance into torpor mediated by adenosine A(1) receptors // J.Neurosci. – 2011. – Vol. 31, Issue.30. – P. 10752–10758.
45. Li J. Nuclear localization of cyclin B1 mediates its biological activity and is regulated by phosphorylation // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 1997. – Vol. 94, Issue. 2. – Р. 502–507.
46. Li Y. Hypocretin/orexin excites hypocretin neurons via a local glutamatc neuron-A potential mechanism for orchestrating the hypothalamic arousal system // Neuron. – 2002. – Vol. 36, Issue.6. – P. 1169–1181.
47. Lokuta A.J. Modulation of cardiac ryanodine receptors by sorcin // J. Biol. Chem. – 1997. – Vol. 272, Issue. 40 – Р. 25333–25338.
48. Lolli G. Johnson L.N. CAK-Cyclin-dependent Activating Kinase: a key kinase in cell cycle control and a target for drugs? // Cell Cycle. – 2005. – Vol. 4, Issue. 4. – Р. 572–577.
49. Mamady H., Storey K.B. Up-regulation of the endoplasmic reticulum molecular chaperone GRP78 during hibernation in thirteenlined ground squirrels // Mol. Cell.Biochem. – 2006. – Vol. 292, Issue. 1–2. – Р. 89–98.
50. Morin P.Jr., Dubuc A., Storey K.B. Differential expression of microRNA species in organs of hibernating ground squirrels: A role in translational suppression during torpor //Biochim. et Biophys. Acta. – 2008. – Vol. 1779, Issue. 10. – Р. 628–633.
51. Nedergaard J., Cannon B. The «novel uncoupling» protein UCP2 and UCP3: what do they really do? Pros and cons for suggested functions // Exp. Physiol. – 2003. – Vol. 8, Issue.1. – Р. 65–84.
52. Ohe C.G. Ubiquitous and temperature-dependent neural plasticity in hibernators // J. Neurosci. – 2006. – Vol. 26, Issue. 41. – Р. 10590–10598.
53. Ohe C.G. Synaptic protein dynamics in hibernation // J. Neurosci. – 2007. – Vol.27, Issue.1. – P. 84–92.
54. Ohtsubo M., Roberts J. M. Cyclin-dependent regulation of G1 in mammalian fibroblasts // Science. – 1993. – Vol. 259, Issue.5103 – Р. 1908–1912.
55. Osborne P. G. Determination of striatal extra cellular gamma-aminobutyric acid in non-hibernating and hibernating arctic ground squirrels using quantitative microdialysis // Brain Res. – 1999. – Vol. 839, Issue.1. – P. 1–6.
56. Pan Р., Breukelen F. // Preference of IRES-mediated initiation of translation during hibernationin golden-mantled ground squirrels, Spermophiluslateralis//Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2011. – Vol. 301. Issue 2. – Р. 370–377.
57. Parker R., Sheth U. P bodies and the control of mRNA translation and degradation // Mol. Cell. – 2007. – Vol. 25, Issue.5. – Р. 635–646.
58. Pecqueur C. Uncoupling protein-2 controls proliferation bypromoting fatty acid oxidation and limiting glycolysis-derived pyruvate utilization // FASEBJ. – 2008. – Vol. 22, Issue. 1. – P. 9–18.
59. Pillai R.S., Bhattacharyya S.N., Filipowicz W. Repression of protein synthesis by miRNAs: how many mechanisms? // Trends Cell Biol. – 2007. – Vol. 17, Issue.3. – Р.118–126.
60. Popov V.I. Suspension of Mitotic Activity in Dentate Gyrus of the Hibernating Ground Squirrel // Neural Plast. – 2011. – Vol. 2011 – P. 1–7.
61. Revel F.D. The circadian clock stops ticking during deep hibernation in European hamster // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2007. – Vol. 104, Issue 34. – Р. 13816–20.
62. Sallmen T. Increased brain histamine H3 receptor expression during hibernation in golden-mantled ground squirrels // BMC Neurosci. – 2003. – Vol. 4, Issue. 24.
63. Sauve D.M. Phosphorylation- induced rearrangement of the histone H3 NH2-terminal domain during mitotic chromosome condensation // J. Cell Biol. – 1999. – Vol. 145 – P. 225–235.
64. Sheaff R.J. Cyclin E-CDK2 is a regulator of p27Kip1 // Genes Dev.– 1997. – Vol. 11 – P. 1464–1478.
65. Stegmeier F., Visintin R., Amon A. Separase, polo kinase, the kinetochore protein Slk19, and Spo12 function in a network that controls Cdc14 localization during early anaphase // Cell. – 2002. – Vol. 108, Issue. 2. – Р. 207–20.
66. Storey K.B. Molecular Mechanisms of Metabolic Arrest: Oxford: BIOSScientific. – 2001. – P. 199.
67. Storey K. B., Storey J.M. Putting life on ‘pause’—molecular regulation of hypometabolism // J. Exp. Bio. – 2007. – Vol. 210, Issue. 10. – Р. 1700–1714.
68. Strausfel U. Dephosphorylation and activation of a p34cdc2/cyclin B complex in vitro by human CDC25 protein // Nature. – 1991. – Vol. 351, Issue. 6323. – Р. 242–245.
69. Suozzi A., Malatesta M., Zancanaro C. Subcellular distribution of key enzymes of lipid metabolism during the euthermia-hibernation arousal cycle // J. Anat. – 2009. – Vol. 214, Issue. 6. – Р. 956–962.
70. Tamura Y. Phase-specific central regulatory systems of hibernation in Syrian hamsters // Brain Res. – 2005. – Vol. 1045, Issue.1–2. – Р. 88–96.
71. Tamura Y. (2005) Phase-specific central regulatory systems of hibernation in Syrian hamsters // Brain Res. – 2005. – Vol. 1045, Issue. 1–2. – Р. 88–96.
72. Twente J.W., Twente J. Autonomic regulation of hibernation by Citellus and Eptesicus. // Academic Press. – New York, 1978. – P. 327–373.
73. Vodermaier H.C. APC/C and SCF: controlling each other and the cell cycle // Cur. Biol. – 2004. –Vol. 14. – P. R787–R796.
74. Wang L. Moderate hypothermia induces marked increase in levels and nuclear accumulation of SUMO2/3-conjugated proteins in neurons // J Neurochem. – 2012. – Vol. 123. – Issue 3. – P. 349–359.
75. Wang W. Rat focal cerebral ischemia induced astrocyte proliferation and delayed neuronal death are attenuated by cyclin-dependent kinase inhibition // J. Clin.Neurosci. – 2008. – Vol. 15, Issue. 3. – P. 278–285.
76. Yang Y., HerrupK..2007. Cell division in the CNS: protective response or lethal event in post-mitotic neurons? // Biochim.Biophys.Acta – 2007. – Vol. 1772, Issue. 4. – P. 457–466.
77. Zhang K., Kaufman R.J. Unfolding the toxicity of cholesterol // Nat. Cell Biol. – 2003. – Vol. 5, Issue 9. – P. 769–770.
78. Zosky G.R., Larcombe A.N. The parasympathetic nervous system and its influence on heart rate in torpid western pygmy possums, Cercartetusconcinnus (Marsupialia: Burramyidae) // Zoology. – 2003. – Vol. 106, Issue.2. – P. 143–150.

Наблюдения за животными в естественных условиях обитания свидетельствуют о зависимости их морфологических, физиологических, молекулярных параметров от разных внешних и внутренних факторов, таких как сезон, время суток, флуктуация температур, социальное окружение, динамика пищевых ресурсов и др. Устойчивость любого организма к экстремальным условиям среды заключается в его способности с минимальным ущербом для жизнедеятельности противостоять воздействию внешних факторов, что в конечном итоге приводит к выживанию вида. Особый интерес представляют виды теплокровных, использующие естественное гипобиотическое состояние – зимнюю спячку для адаптации к низким температурам окружающей среды и нехватке пищи.

В последнее десятилетие опубликовано большое количество статей, обзоров и монографий, отражающих самые различные направления исследований зимней спячки т.е. гибернации. Первым исследователем, который привлек внимание дагестанских ученых к изучению гибернации был Гершенович З.С. Наряду с отечественными и зарубежными учеными, работы его последователей – Эмирбекова Э.З., Мейланова И.С., послужили значительным импульсом в понимании механизмов регуляции зимней спячки [9, 13]. Несмотря на более чем полувековую историю интенсивного изучения, молекулярные механизмы зимней спячки остаются загадочными. С учетом отсутствия в литературе и/или наличия только единичных работ, исследование белков клеточного цикла в различных состояниях спячки представляется весьма перспективным направлением.

В обзоре наряду с многочисленными накопленными данными гипотермии приводятся современные сведения о прогрессии клеточного цикла. Интенсивная пролиферативная активность различных тканей гетеротермных и гомойотермных млекопитающих является маркером метаболической активности клеток. В связи с этим знание пролиферативной активности при естественной и вынужденной гипотермии должно способствовать лучшему пониманию проблем гипобиологии, криоконсервации, криомедицины, нейропротекции.

Физиологические особенности гипотермии

Прогресс в исследованиях молекулярных механизмов гибернации в последние десятилетия был в существенной степени обеспечен благодаря использованию истинного (облигатного) гибернанта – суслика в качестве модельного организма. Гибернация – представляет собой состояние оцепенения у животных (торпора), при котором значительно понижается температура тела, замедляются процессы жизнедеятельности, прежде всего обмен веществ. При этом животное снижает энергетические потребности до минимального уровня. Гибернация cостоит из серий баутов, включающих в себя: вступление в торпор → глубокий торпор → выход из него (эутермия). Как только температура тела начинает падать, метаболизм замедляется и животное впадает в оцепенение, причем как теплопродукция, так и температура тела продолжают снижаться. Температура тела животных падает почти до уровня окружающей среды до (5 °С и ниже); очень сильно снижаются метаболизм, дыхание. В таком состоянии они могут сэкономить до 87 % энергии. Частота сердечных сокращений составляет только 5–10 ударов в минуту по сравнению со значением эутермии 350–400 ударов в минуту. Дыхание становится эпизодическим, всего 5–10 вдохов и выдохов, после которых наблюдается период остановки дыхания, который может длиться от нескольких минут до часа. Как правило, торпидное состояние с сниженной температурой и метаболизмом длится около 5–15 дней и затем этот период прерывается коротким периодом пробуждения – эутермии, которая требует значительной траты энергии, пока температура тела не достигнет нормального уровня. При этом температура тела поднимается за несколько часов до 36–37 °С. У мелких млекопитающих поддержание высокой температуры тела происходит за счет высокой интенсивности метаболизма. Соответственно, для этих животных гибернация наступает при малодоступности пищи, когда невозможно сохранять активность и высокий уровень метаболизма [1, 6].

Минимализация физиологических функций не приводит к необратимым изменениям. Организм гетеротермных млекопитающих обладает регуляторной системой, обеспечивающей гомеостаз при минимальном, но стабильном уровне обмена веществ. Животные защищены от повреждающего действия гипоперфузии и реперфузии, происходящими при охлаждении/согревании. Ткани гибернантов в условиях низкого кровотока, пониженного давления и повышенной вязкости крови (вследствие низкой температуры) испытывают риск тромбоза. Однако увеличение экспрессии α2-макроглобулина, а также некоторых белков семейства серпинов уменьшают риск свертывания крови путем ингибирования факторов свёртывания крови, тромбина и фибрина [33, 66, 31]. Накопление СО2 в крови способствует снижению рН тканей, подавлению обмена веществ в них и переходу на экономный уровень метаболизма [12, 37].

Интегральным показателем слаженной работы организма при зимней спячке является активность различных отделов головного мозга. Электрофизиологические эксперименты показали, что развитие гибернации у сусликов начинается с торможения коры головного мозга, далее происходит поэтапное выключение подкорковых структур и распространяется на другие отделы центральной нервной системы (ЦНС). Это способствует адаптации нервной деятельности к условиям снижения температуры тела. В обратной последовательности происходит выход из низкотемпературного состояния. Подавление происходит вследствие накопления ГАМК – тормозного медиатора ЦНС. В филогенетически же более древних структурах, в частности в гиппокампе, некоторые нейроны и в глубоком оцепенении сохраняют электрическую активность, характерную для состояния бодрствования. Исследования показали ключевую роль медиальной септальной области мозга в поддержании гибернации. Поддержкой для этих данных служит регистрация тета-ритма в ЭЭГ гиппокамка при пробуждении животного (Walkeretal., 1977). Имеющиеся в литературе экспериментальные данные показывают, что и медиальная преоптическая область и супрахиазматическое ядро гипоталамуса, управляющие циркадными ритмами активности автономной нервной системы, остаются активными в течение всего торпора [4, 55]. Гипоталамус поддерживает функцию гомеостаза и вовлечен во многие потенциально важные процессы для гибернации и подготовки к гибернации, такие как циркадианные ритмы, сон, температура тела, продукция гормонов. Очевидно, что гипоталамус играет важную роль в инициации гибернации и в управлении и поддержании циклов торпор/пробуждение.

В настоящее время активно изучается регуляторная роль внеклеточных пуринов, главным образом аденозина, в регуляции торпора и сна. У млекопитающих гипокретиновые нейроны перифорникального ядра, дорсальной и латеральной области гипоталамуса участвуют в моделировании сна, пробуждении и в поддержании энергетического гомеостаза. Ниже мы еще вернемся к этой теме, а пока хочется отметить, что аденозин может ингибировать гипокретиновые нейроны в латеральном гипоталамусе и тем самым вызывать состояние сна [46]. Сравнение сна и торпора в свете представлений о влиянии различных эндогенных регуляторов на клеточные процессы может иметь определенное значение, так как показано что медленноволновой сон предшествует входу в торпор и выходу из него. В связи с этим предложена гипотеза, что торпор может быть углублением сна. В то же время имеются сведения о снижении температуры мозга в парадоксальном сне при входе в торпор у гибернантов, тогда как для гомойотермных показано повышение температуры [10]. Очевидно, что независимо от исходного стимула именно эндокринная система является «драйвером» биохимических процессов при гибернации.

Физиологическая регуляция входа в торпор и выхода из него, по мнению ряда авторов, может регулироваться автономной нервной системой. Вероятную связь гибернации с симпатической и парасимпатической системами показывают особенности происходящие в организме гибернантов – изменение дыхания, сердечного ритма, оксигенации, скорости кровотока, глюкозы. Паттерны этих изменений предполагают, что при входе в торпор доминирует парасимпатическая нервная система, в то время как при выходе – симпатическая нервная система. Тонус парасимпатической нервной системы замедляет частоту сердечных сокращений, снижает артериальное давление, повышает секрецию инсулина и, соответственно, снижается уровень глюкозы. Повышение же тонуса симпатической нервной системы приводит к усилению сердечных сокращений и учащению ритма, повышению артериального давления вследствие сужения сосудов и увеличению содержания глюкозы в крови [44, 72, 78].

В настоящее время поиск комплекса гуморальных факторов, которые модулируют действие основных медиаторов автономной нервной системы один из интригующих механизмов, способствующий выяснению и пониманию функционального статуса соответствующих эндогенных субстратов для гипотермии.

Молекулярные особенности гипотермии

Гомеостатические и нейрофизиологические принципы гибернации, в основе которых лежат нейрохимические и молекулярно-биологические каскады для перехода из состояния нормотермии в состояние торпора контролируется у гетеротермных животных комплексом, включающим низкомолекулярные нейропептиды, нейрогормоны, среди которых выделяют серотонин, катехоламины, ацетилхолин, ГАМК, биоактивные нейропептиды, другие нейромедиаторы и нейромодуляторы. Наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) объясняется то, что многие вещества, циркулирующие в крови, не проникают ни в нейроны, ни в спинномозговую жидкость, но снижение рН крови при гибернации, возможно, делает доступными нейроны для различных веществ. Интересно отметить, что в лабораторных условиях спячку индуцировали для организмов, не входящих в торпор. Так, чернохвостая луговая собака (Cynomy sludovicianus), помещенная в холодную и темную комнату в условиях отсутствия пищи и воды, входила в торпор [23]. Показано, что введение гипотермических факторов, выделенных из мозга, крови и кишечника сусликов, вызывали различные характерные для оцепенения физиологические признаки у организмов, не впадающих в торпор. При этом отмечалось снижение частоты сердечных сокращений, температуры и общего уровня метаболизма [11, 2]. Это доказывает присутствие схожей рецепторной системы у гетеротермных и гомойотермных, а также наличие не одного определенного «триггера», а «пакета триггеров» спячки, вызывающих различные физиологические, биохимические эффекты гипотермии теплокровных.

Исследования Stantonetal с соавторами (Stantonetal, 1982), показывающие участие тиретропинрилизинг-гормона (TRH) и гистамина в эндогенной регуляции гибернации, вероятно, являются доказательством того, что ингибирование симпатической нервной системы является необходимым фактором для успешной гибернации. Было показано накопление этого гормона в некоторых отделах мозга в состоянии торпора и отмечено, чтоTRH индуцирует пробуждение с состояния, когда животные только входят в торпор и с торпора [70]. Туберомамиллярные нейроны заднего гипоталамуса выделяют гистамин при бодрствовании. Парадоксально, но инъекция в гиппокамп гистамина продлевает торпор. Активность гиппокампа, возможно, регулируется через H1- и H2-гистаминовые рецепторы. Показано увеличение экспрессии мРНК Н3-гистаминового рецептора в коре, хвостатом ядре и скорлупе переднего мозга, что может быть связано с сохранением пула для экспрессии белков при пробуждении [62]. Эти данные позволяют предположить важную роль гистамина в спячке, при котором повышение активности гистамин-рилизинг нейронов является важным механизмом ЦНС для поддержания торпора зимоспящих.

В настоящее время значительное внимание уделяется участию аденозинового рецептора А1 (A1AR) в гибернации. Показано, что стимулирование аденозинового рецептора А1 (A1AR) способствует индукции торпора. Это удалось показать при введении в боковой желудочек головного мозга сусликов агонистов этого рецептора [44]. Аденозин также является ключевым триггером процесса ишемического прекондиционирования и модулирует многие физиологические процессы, особенно в сердце.

Результаты работ различных авторов показывают, что в поддержании торпора активно задействованы и опиатные рецепторы. В экспериментах с введением различных агонистов и антогонистов этих рецепторов было показано, что активация опиатных μ-рецепторов необходима для поддержания позднего торпора [71, 3]. При этом агонисты опиатных рецепторов влияли на высвобождение серотонина из срезов гиппокампа и гипоталамуса активных и торпидных сусликов [25]. Подавление дыхания может быть связано с активацией опиатных μ-рецепторов солитарного тракта гипоталамуса. Сопоставление результатов различных исследований приводит к заключению что, несмотря на различные химические структуры, молекулы этих рецепторов могут играть ключевую роль в каскаде событий при гипотермии.

Генетические программы, запускаемые при гибернации

Многие адаптационные изменения на метаболическом уровне в организме гибернантов происходят задолго до спячки. Прегибернационный сезон характеризуется усиленным синтезом гликогена, в конце лета наблюдается увеличение бурой жировой ткани и, соответственно, запаса липидов. Это термогенный орган, обеспечивающий животных средством разогрева во время пробуждения из торпора. Модификация энергетического метаболизма связана с падением активности ключевых ферментов гликолиза, что приводит к снижению скорости углеводного катаболизма и использованию продуктов β-окисления – кетоновых тел в качестве основного «топлива». Гликолиз дает меньшее количество энергии по сравнению с β-окислением, но при этом в единицу времени расходуется и значительно меньшее количество кислорода, предохраняя организм в целом и, клетку в частности от перехода метаболической системы в окислительный стресс. Сердечная мышца, не имея физиологического покоя, 60–80 % энергии получает путем β-окисления, становясь особенно уязвимой в условиях даже минимального кислородного голодания. В митохондриях в результате β-окисления жирных кислот образуется ацетилкоэнзим А, который поступает в цикл Кребса, где и синтезируется АТФ. При дефиците в клетках кислорода в условиях гипоксии метаболизм миокарда меняется. Короткоцепочечные и длинноцепочечные жирные кислоты поступают в митохондрии, но для их окисления кислорода не хватает. В результате недоокисления в кардиомиоцитах могут накапливаться недоокисленные активные формы жирных кислот в виде ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. Именно эти метаболиты способны разрушать клеточные мембраны и блокировать доставку АТФ к органеллам клетки. Количество жирных кислот в плазме крови, скелетных мышцах, сердце и печени якутских сусликов увеличивается в сезон гибернации и растет при выходе из оцепенения [8, 19, 69]. Десатуразы жирных кислот при снижении температуры могут включаться и увеличивают количество двойных связей в липидах, что приводит к снижению точки отвердевания мембраны [12]. Жирные кислоты, образующиеся за счет липолиза триглицеридов, – главный источник энергии при гибернации. Межбаутное пробуждение связано с наибольшими затратами энергии по сравнению с другими этапами цикла. В этот период животное начинает использовать запасы топлива с максимальной скоростью. Многие авторы полагают аллостерическое действие жирных кислот как кофакторов митохондриальных UCP-подобных разобщающих белков. UCP1 экспрессируется в бурой жировой ткани, обеспечивая генерацию тепла путем окисления и фосфорилирования при несократительном термогенезе. Гомологи UCP1 в органах представлены UCP2 (печень, почки и др. органы), UCP3 (скелетные мышцы), UCP4 и UCP5 (головной мозг) [51]. В зимний период у сусликов наблюдается увеличение концентрации разобщающих белков UCP2 и UCP3. Развитие и функционирование бурой жировой ткани находится под контролем адренергической системы. Норадреналин управляет термогенными процессами, регулируя производство тепла митохондриями путем активации в бурой жировой ткани белка – разобщителя (UCP1). Бурый жир способствует разогреванию в первую очередь головного и спинного мозга, а также сердца и внутренних органов в области сердца. Была выдвинута гипотеза, согласно которой UCP2 и UCP3 в других органах также позволяют переключать метаболизм с углеводного на жировой [58]. Однако в последнее время накапливаются все больше данных о том, что эти гомологи UCP1 не участвуют в терморегуляции [7]. Показано, что вклад бурого жира в общую теплопродукцию организма не превышает 10 %, а наиболее существенную роль в химическом термогенезе и наибольший объем в теплопродукции обеспечивает скелетная мускулатура, на долю которой при пробуждении приходится более 60 % потребляемого кислорода (Иванов, 1984).

Довольно специфические изменения наблюдаются в сердце гибернантов. Ингибируются Са2+ токи, так же, как и в мозге, в то время как Na+, К+ и СІ– токи в этот период практически не изменяются [15]. Важной особенностью работы сердца гибернантов является то, что во время спячки при значительном падении температуры тела сердце гибернанта сохраняет способность к сокращению, устойчиво к аритмиям и противостоит фибрилляции. Возможно, это связано с тем, что несмотря на уменьшение содержания тайтина у зимоспящих животных отсутствуют нарушения саркомерной структуры и сократительной функции мышц. Исследования Вихлянцева, Кадулаевой (Кадулаева Е.В., 2010) показывают, что одной из причин отсутствия подобных нарушений является сохранение NT-изоформ тайтина, необходимых для поддержания упорядоченной саркомерной структуры и нужного уровня сократительной активности мышц в разные периоды гибернации. Содержание NT-изоформ тайтина в период спячки не изменялось или даже незначительно возрастало. Увеличение белков щелевых контактов – коннексинов в сердце некоторых гибернантов способствует устойчивости ритма сердца при охлаждении [5].

Основные усилия в последние годы направлены на изучение генетических программ, запускаемых в ЦНС в различных периодах спячки зимоспящих. Нейроны и глиальные конституции являются основными клетками ЦНС. Нейроны относятся к клеткам, находящимся в G0 фазе клеточного цикла, т.е в фазе пролиферативного покоя. В последнее время получены доказательства, что и нейроны могут вступать в клеточный цикл при ишемии. Однако, в отличие от астроцитов и микроглии, эктопическая экспрессия белков клеточного цикла в нейронах приводит к их апоптозу. В серии работ, посвященных изучению белков клеточного цикла в нейронах, показана экспрессия в гибнущих нейронах маркеров клеточного цикла – Сyc D, E, B, Cdk2, Cdk1 [21, 75, 76]. Безусловно, существует множество факторов, способных в зрелых нейронах инициировать сценарий клеточного цикла, сопровождающийся клеточной гибелью. Однако о конкретных механизмах такого процесса без дополнительных исследований говорить достаточно сложно. Ohe с соавторами (Ohe C.G., 2007) приводят данные об индукции апоптоза в нейронах, если они не образуют или утрачивают синаптические связи со своими соседями. Как известно, у золотистого суслика вступление в торпор сопровождается 50–60 % потерей синапсов [53]. Структурная реорганизация синапсов и ретракция дендритных щипиков играют существенную роль в поддержании торпора гибернантов. Морфология и формирование щипиков зависит от динамики процессов полимеризации-деполимеризации белков цитоскелета – актиновых филаментов, микротрубочек, нейрофиламентов [27, 35, 42]. Механизмы ретракции дендритных щипиков, происходящие при гибернации, и обратное восстановление при пробуждении, вероятно, основаны на диссоциации и снижении колокализации пресинаптических и постсинаптических белков. Мониторинг таких пресинаптических и постсинаптических белков, как MAP2, Piccolo, PSD95 и синаптофизина, показал, что кластеризация этих белков снижается при низкой температуре и восстанавливается в течение 2-часового пробуждения. Ретракция дендритных щипиков не приводит к апоптозу нейронов гибернантов [43, 52].

Наряду с клетками сердечной и скелетных мышц, нейроны характеризуются чрезвычайно высокой плотностью динамичной митохондриальной сети, что, вероятно, должно привести их чувствительности к нарушениям энергетического обмена в торпоре [61]. Благодаря подавлению активности нейронов происходит адаптация мозга к гипоксии, т.к. потребление кислорода мозгом несколько раз выше по сравнению с другими тканями [26, 43]. Продукция и расход энергии в мозге холодных сусликов сбалансированы, и концентрация АТФ не снижается (Henryetal., 2007). Ближе к концу эутермического пробуждения, так как все энергозависимые процессы снижены, оптимизация клеточного метаболизма достигается путем накопления АТФ в митохондриальном матриксе. Увеличение АТФ может способствовать фосфорилированию ключевых ферментов цикла трикарбоновых кислот, таких как α-кетоглутаратдегидрогеназы, что приводит к редукции синтеза АТФ. Предшественники цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), полученные в результате катаболизма аминокислот и кетоновых тел, накапливаются в митохондриях, так как ферменты ЦТК ингибированы. К концу торпора после замедленного использования и истощения АТФ, пируватдегидрогеназа, изоцитратдегидрогеназа, α-кетоглутаратдегидрогеназа дефосфорилируются и активируются. Повышение белков оксидативного фосфорилирования в зимний период приводит к быстрой продукции АТФ при пробуждении из торпора [41]. Здесь также хочется отметить существование анаэробного гликолиза в мозге зимоспящих в период торпора. Увеличение экспрессии гена лактатдегидрогеназы (LDHA) в коре и гипоталамусе подтверждает сохранение в этих областях, наряду с β-окислением, глюкозы в качестве источника энергии при снижении кислорода [20].

Адаптация к определенным условиям обитания проявляется как в изменении общих характеристик генома, так и в наличии генов, продукты которых обеспечивают приспособление организмов к тем или иным условиям. Предполагается, что гибернанты используют дифференциально экспрессированные гены, существующие у большинства млекопитающих. Переключение дифференциальной трансляции от энергозатратного кэпзависимого на механизм внутренней инициации трансляции (IRES – внутренний сайт посадки рибосом) было исследовано в различное время года у золотистого суслика (Spermophilus lateralis). Число IRES-учаcтников, в которые входят шапероны, транскрипционные факторы, стрессовые белки, индикаторы оксидативного стресса, факторы индуцируемые при гипоксии (HIF-1) увеличено при гибернации. Они имеют очень важное значение при входе в торпор, в раннем торпоре и при пробуждении для смягчения повреждений [64].

Снижение общего метаболизма требует наличия механизма экономии и резервирования всех веществ, необходимых для поддержания состояния гибернации. Во время зимней спячки существующие мРНК могут сохраняться в резерве для быстрой трансляции при выходе из торпора. Показано, что у животных происходит хранение мРНК в Р-тельцах цитоплазмы, которые затем либо деградируют, либо используются для последующей трансляции. Возможно, запасание мРНК для окислительного стресса, глюкозной депривации и для глубокой метаболической депрессии – гибернации, имеют одинаковое значение, способствуя аресту транляции в торпоре и быстрой активации синтеза белка при пробуждении [17, 57]. Другими своеобразными депо мРНК при стрессе в цитоплазме клеток млекопитающих являются особые структуры, называемые иногда стресс-гранулами. Представляя комплекс с малыми субъединицами рибосом, с факторами инициации трансляции и другими белками они могут составить основу современной стратегии гибернации. Отмечено, что в клетках млекопитающих возникают контакты между стресс-гранулами и Р-тельцами [18, 77]. На фоне снижения транскрипции и трансляции способность уже экспрессированных белковых молекул длительное время функционировать без нарушений является ключевой особенностью зимоспящих выдерживать длительное охлаждение [32]. Развитие современных методов изучения экспрессии белков позволило обнаружить увеличение сумоилированных, фосфорилированых и других посттрнсаляцинных модификаций белков в различных тканях сусликов при гибернации [74]. Такая обратимая посттрансляционная модификация играет существенную роль в быстрой активации белков при выходе из торпора.

В последнее время у исследователей повышен интерес к роли коротких РНК в поддержании гибернации. Их основная функция заключается в участи в процессах РНК-интерференции, благодаря которым в цитоплазме клетки регулируется активность механизма трансляции разных белков через воздействие на соответствующие мРНК. С открытием новых классов коротких РНК – rasiRNA и piRNA, регулирующих экспрессию на уровне транскрипции, необходимых для формирования неактивного «молчащего» хроматина» (silent chromatin) и участвующих в обеспечении защиты клетки и организма от перемещающихся подвижных элементов (транспозонов), очевидна роль коротких РНК в поддержании стабильного генома [34, 39]. Комплекс микроРНК – мРНК обеспечивает запасание транскриптов до пробуждения, а также помогает подавлению всех АТФ-затратных механизмов в торпоре. Установлено участие микроРНК в регуляции таких важных клеточных процессов, как пролиферация, апоптоз и реакция на стресс. Показано увеличение в сердце белка Dicer в торпоре по сравнению с эутермией, что является индикатором увеличения микроРНК в этом органе. Получены также данные увеличения антиапоптической микроРНК в почках, что связано с подавлением апоптоза в этом органе [50, 59, 67]. Таким образом, РНК-сайлесинг в ответ на различные сигналы внешней и внутренней среды способствует негативной регуляции активности генов, сохраняя временный паттерн для последующей экспрессии после выхода из торпора и поддержания гомеостаза клетки в торпоре. Нет данных относительно сайлесинга транскрипции при гибернации с помощью РНК-интерференции.

В отличие от гомойотермных, различные ткани зимоспящих защищены и от стресса эндоплазматического ретикулума (ЭР) и от активных форм кислорода (АФК). В сердце белок сорцин, взаимодействуя с рианодиновыми рецепторами (RyR2). ингибирует выброс кальция из ЭР и тем самым редуцирует электромеханическое сопряжение [47, 38, 30]. Уменьшение сорцина при гипотермии может быть связана с переходом из свободного в мембранносвязанное состояние. В головном мозге аналогично сорцин, связываясь с мембраной ЭР может блокировать выброс кальция из эндоплазматического ретикулума в период торпора и сильном стрессе в период согревания, выполняя защитную функцию против апоптоза и эксайтотоксичности, опосредованного эндоплазматическим ретикулумом. В ответ на стресс ЭР индуцируется синтез белков шаперонов. БТШ-шапероны индуцируют синтез такого важного белка, как убиквитин, ковалентно связывающегося с денатурированными белками, которые впоследствии разрушаются специальной АТФ-зависимой протеазой. Экспрессия шаперонов HSP70, HPS90 увеличена при входе в торпор и в начале торпора, что может обеспечить толерантность к стрессу. Стресс ЭР служит сигналом к индукции шаперонов семейства GRP, которые повышаются при снижении глюкозы. Показано увеличение GRP78 в мозгу и в бурой жировой ткани S. Tridecemlineatus [24, 49].

Клеточный цикл

На сегодняшний день в литературе мало данных, отражающих связь клеточного цикла с естественной и искусственной гипотермией. Клеточный цикл можно сформулировать как упорядоченный набор событий переходов от G1 → S → G2 → M фазам. Движение клеток через фазы клеточного цикла координируется деятельностью специфических киназ (Cdk) и соответствующих им циклинов (Cyc) (рисунок). На стадии G1/S индуцируются циклины D, Е и А. Для прохождения через стадии G2/M необходимо участие циклинов А и В [45]. Деление клетки контролируется высокоскоординированными механизмами, включающий помимо циклинов, Cdk-активирующей киназы (Cdk – activatingkinase, CAK), ингибиторы Cdk (cyclin – dependent kinaseinhibitor protein, CKI), регуляторные белки фосфатазы Cdc25, а также протеолитические ферменты. Для полной активации комплекса Cyc/Cdk необходимо фосфорилирование Cdk, которое осуществляется в ядре с помощью CAK. Комплекс САК включает субъединицы: Cdk7, циклин H и белок Mat1. Связывание с циклином приводит к конформационным изменениям в Cdk, которые делают возможным фосфорилирование Cdk с помощью CAK. Ключевыми факторами, отвечающими за остановку клеточного цикла в точках G1/S и G2/M, служат ингибиторы циклинзависимых киназ (СKI). Активность cdk контролируется семействами ингибиторов Cip/Kip (p21, p27, p57) и INK4 (p15, p16, p18, p19). INK4 (inhibitors of kinase 4), названные так за их способность специфически ингибировать Cdk4 и Cdk6, и семейством Cip/Kip (cyclin inhibitor protein/kinase inhibitor protein), члены которого подавляют активность комплексов циклин D-, E-, A/Cdk. Белок р53 активирует экспрессию гена р21, который кодирует основной ингибитор циклинзависимых киназ (Vogelstein et al., 1992) [64]. Уровень циклинов и различных паттернов клеточного цикла регулируется убиквитин лигазными комплексами АРС и SCF, обеспечивая переход между фазами клеточного цикла. При возникновении повреждения в G1-, поздней S-, G2-, M-фазах активируется система чекпойнтов, останавливающих клеточный цикл в определенной фазе клеточного цикла для репарации повреждений или для запуска апоптоза [48, 73].

Фаза G1. Вследствие стимуляции пролиферации митогенными стимулами происходит выход клетки из состояния G0 и запуск фазы G1. В фазе G1 работают комплексы Cyc D/Cdk4/6 и Cyc E/Cdk2. Главная функция комплекса Cyc D/Cdk4/6 заключается в фосфорилировании белка ретинобластомы pRb (retinoblastoma tumor suppressor protein, рRb) и активация фактора транскрипции E2F. Фосфорилирование pRb приводит к диссоциации комплекса pRb/E2F, способствуя высвобождению транскрипционного фактора E2F. Далее данный транскрипционный фактор инициирует экспрессию комплекса генов, необходимых для входа в S фазу, среди которых Cyc E и A, ДНК-полимераза, ингибитор раннего митоза Emil [58, 40].

pic_54.tif

Прогрессия клеточного цикла эукариотической клетки. http://www.nature.com/nrd/journal/v1/n12/fig_tab/nrd963_F3.html

S фаза. Основная программа этой фазы – воспроизведение генетической информации. Удвоение ДНК инициируется на сайтах репликации – множестве ориджинов (ori). На ориджине происходит сборка мультибелкового комплекса ORC. Далее на ORC формируется пререпликативный комплекс (pre-RC), включающий большое количество белков, необходимых для инициации репликации. Формирование pre-RC начинается еще в начале фазы G1.Однократная активация ori на каждом клеточном цикле, т.е. лицензирование, обеспечивается благодаря белкам пререпликативного комплекса и поэтому эти белки еще называют лицензионными факторами репликации. Активация в ранней S фазе Cyc А/CDK2 вызывает последовательное присоединение дополнительных белков к рre-RC и превращение его в преинициаторный комплекс (pre-IC) [22, 28]. Вначале происходит присоединение белка Cdc45. Далее Cdc45 присоединяет к оri ДНК-полимеразу и другие паттерны репликации [14, 41].

G2 фаза. Прохождение клетки через G2 фазу и вход в митоз регулируется комплексом Cyc В/Cdk1. Основными событиями этой фазы являются быстрый рост клетки, экспрессия белков, необходимых в митозе. Импорт в ядро комплекса CycB/Cdk1 инициирует их дефосфорилирование фосфатазой Cdc25С [68]. Дефосфорилированный активный комплекс Cyc В1/Cdk1 запускает фосфорилирование различных мишеней, необходимых для митоза [42, 63].

Митоз. Основным сценарием митоза является точная сегрегация материнских хромосом между дочерними клетками. Как было отмечено выше, события раннего митоза начинаются еще в фазе G2. Комплекс CycВ/Cdk1 фосфорилирует субъединицы ламининов, конденсина, центросомальных белков, белков, ассоциированных с микротрубочками (MAPs), комплекса секурин/сепараза и др. Все это запускает распад ядерной мембраны, сборку митотического веретина деления, конденсацию хромосом, цитокинез и т.д. [65].

Вышеизложенные данные свидетельствуют о наличии любопытных корреляций между пролиферацией и гибернацией. Известно, что при гипотермии клетки могут останавливаться в различных стадиях клеточного цикла, удлиняя время прохождения через фазы. Так, показана остановка клеток тканей мозга в различных фазах в торпидном состоянии сусликов, что, вероятно, связано с снижением метаболизма [60]. Под воздействием веществ, выделенных из мозга сусликов, показано замедление прохождения стадий клеточного цикла в культуре клеток яичника китайского хомячка [16]. Ошибки репликации, необходимость репарации ДНК, снижение биосинтеза белков могут инициировать остановку событий клеточного цикла в тканях гибернантов. Более того, мы предполагаем, что АФК и деление клеток могут инициировать друг друга. Гибернирующие животные могут использовать повышенную пролиферацию клеток в органах в качестве защитной стратегии к гибели клеток. Все это позволяет предложить новый подход к изучению зимней спячки, а также рассмотреть гибернацию в связи с различными проблемами биологии. Понимание общности механизмов клеточного деления и свободнорадикальных процессов в различных тканях гибернантов может иметь фундаментальное значение для ответа на вопросы феномена гибернации.

Заключение

Подводя итог, можно с уверенностью заключить, что все адаптивные сигналы, запускаемые в условиях спячки, инициируют каскад событий для защиты клеток, для перехода на новый уровень сниженного метаболизма с сохранением жизнеспособности в период торпора и для поддержания универсальных событий для выживания в неблагоприятных условиях среды.

Механизмы отрицательного воздействия холода на организм гомойотермных животных продолжает оставаться одной из сложных проблем гипобиологии. Перспективным направлением представляется установление корреляции между пролиферативной активностью, апоптозом и АФК в различных состояниях спячки гибернантов. Из-за постоянного воздействия внешней среды регуляция клеточной пролиферации, а также связь между контролем клеточных делений и развитием организма приобретают пластичность, что дает возможность приспосабливаться и выживать в разнообразных условиях среды. Оценка митотического индекса может послужить базой для решения проблемы холодо-гипоксического воздействия на ткани гомойотермных животных.

Рецензенты:

Исмаилов Э.Ш., д.б.н., профессор кафедры «Химия», ГОУ ВПО «Дагестанский государственный технический университет», г. Махачкала;

Лагарькова М.А., д.б.н., заведующая лабораторией генетики развития, ФГБУН «Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова» РАН, г. Москва.

Работа поступила в редакцию 21.10.2014.


Библиографическая ссылка

Израилова Г.Р., Халилов Р.А., Адиева А.А. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИССЛЕДОВАНИЮ ГИПОТЕРМИИ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 11-5. – С. 1046-1058;
URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35676 (дата обращения: 19.01.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074